Accelererad och utökad iTBS riktad mot inhiberande kontroll hos veteraner med ADHD (ACHIEVE)

Neuropsykiatriska störningar såsom uppmärksamhetsbrist-/hyperaktivitetsstörning (ADHD), traumatisk hjärnskada (TBI), posttraumatisk stressstörning (PTSD), substansbruksstörning (SUD) och suicidrisk utgör stora folkhälsobelastningar. År 2021 rapporterade Centers for Disease Control and Prevention en ökning på 4 % i suicidfrekvensen, vilket markerar den största årliga ökningen sedan 2001, med 14,1 dödsfall per 100 000 av USA:s standardbefolkning.

Bland veteraner ökade den justerade suicidfrekvensen från 23,3 per 100 000 år 2001 till 31,7 per 100 000 år 2020, med de högsta frekvenserna (46,1 per 100 000) observerade hos unga veteraner i åldrarna 18 till 34 år. Studier har indikerat ett samband mellan ADHD och ökad suicidrisk. Den beräknade globala livstidsprevalensen av symtomatisk ADHD hos vuxna är 6,8 %, med en högre prevalens observerad hos stridande veteraner (10,6 %). Dessutom utgör ADHD en viktig riskfaktor för både traumatisk hjärnskada och substansbruksstörningar. Varje år rapporteras ungefär 1,7 miljoner nya TBI-fall, med en ökande trend i stridsrelaterade fall, ofta associerade med kognitiva och psykologiska efterspel. I USA är den beräknade livstidsprevalensen för PTSD 6,8 %, med högre frekvenser hos veteraner (12,9 %). SUD utmärker sig också som en annan betydande bidragsgivare till den globala sjukdomsbördan, med en kostsam inverkan på hälsa, produktivitet, brottslighet, ekonomi och social dynamik, med en livstidsprevalens på 9,9 %. En gemensam faktor för dessa vanliga neuropsykiatriska störningar hos veteraner är en brist på inhiberande kontroll och ökad impulsivitet.

Inhiberande kontroll beskriver i stort sett förmågan att begränsa impulsiva beteenden, känslor och tankar, samt undertrycka distraherande stimuli. Kliniskt presenterar sig nedsatt inhiberande respons som förhöjd impulsivitet, vilket skadligt påverkar affektiv, kognitiv, social och yrkesmässig funktion. I ADHD är brist på inhiberande kontroll och förhöjd impulsivitet centrala, särskilt i de kombinerade och övervägande hyperaktiva/impulsiva presentationerna. Neuroimaging-studier har konsekvent identifierat hypoaktivering i den högra nedre frontala gyrusen (rIFG), ett område som är integrerat för responsinhibering. Denna nedsättning och minskad konnektivitet mellan rIFG och andra hjärnområden involverade i inhiberande kontroll bidrar till impulsiviteten i ADHD, vilket manifesteras som dåligt beslutsfattande, emotionell dysreglering och risktagande beteenden. Dessa brister kan förvärra utmaningar i dagligt fungerande, inklusive svårigheter i arbetsmiljöer, interpersonella relationer och följsamhet till behandlingsregimer. I PTSD äventyras störningar i inhiberande hjärnnätverk förmågan att frigöra sig från traumarelaterade stimuli och associerade emotionella responser. Denna dysfunktion är länkad till ökad arousal och impulsivitet, vilket ökar risken för komorbida tillstånd såsom TBI och SUD. I SUD utgör oförmågan att frigöra sig från genomgripande drogletande beteende en av dess huvudsakliga underliggande mekanismer. I veteraner med SUD framträder impulsivitet som en viktig prediktor för icke-följsamhet med vård, en avgörande aspekt av återfallsförebyggande. På liknande sätt uppvisar individer med TBI ofta impulsiva beteenden och dålig inhibering, med nedsatt prepotent responsinhibering, vilket negativt påverkar rehabilitering och socialt fungerande. Inhiberande respons spelar också en kritisk roll i suicidrisk, där impulsivitet fungerar som en betydande riskfaktor, särskilt hos de med en historia av suicidförsök. Sambandet mellan impulsivitet och suicidrisk är särskilt uttalat bland veteraner, där nedsatt inhiberande kontroll har identifierats som en potentiell prediktor för suicidalt beteende. Dessutom indikerar forskning att veteraner med flera suicidförsök uppvisar högre nivåer av impulsivitet jämfört med de med ett enda försök. ADHD är länkat till en högre mottaglighet för suicid, troligen på grund av dess impulsiva fenotyp och en ökad börda av komorbiditeter. Anmärkningsvärt förblir ADHD en oberoende riskfaktor för suicidalt beteende efter justering för komorbiditeter såsom depression, SUD och PTSD. Tillsammans belyser dessa fynd nedsatt inhiberande kontroll och impulsivitet som transdiagnostiska mål av klinisk relevans, särskilt i ADHD, där dessa drag är definierande och prediktiva för bredare psykiatrisk risk.

Även om stimulantmedel (t.ex. metylfenidat och relaterade föreningar) är FDA-godkända förstahandsbehandlingar för ADHD, är deras begränsningar alltmer väl dokumenterade i kliniska och populationsbaserade studier. Medan de är effektiva för ouppmärksamhetssymptom, är deras effektivitet för att adressera impulsivitet, det primära målet för denna studie, jämförelsevis begränsad. Dessutom har stimulanter ett anmärkningsvärt spektrum av biverkningar, inklusive sömnlöshet, hyporexi, irritabilitet och ökad kardiovaskulär risk. Dessutom kan utvecklingen av tachyfylaxi hos vissa patienter minska den terapeutiska effektiviteten över tid, vilket komplicerar långtidsmanagement. Potentiell för missbruk, avledning och beroende, tillsammans med oro för långsiktig kostnadseffektivitet och stigma, belyser ytterligare de kliniska och folkhälsobegränsningarna av att förlita sig på farmakologiska strategier. Långvarig stimulantanvändning har också associerats med ökad risk för hypertoni och arteriell sjukdom. Dessa begränsningar understryker det kritiska behovet att utvärdera säkra och effektiva icke-farmakologiska interventioner som kan fungera antingen som fristående behandlingar eller som tillägg till standardtillvägagångssätt, särskilt för veteraner för vilka medicinering är kontraindicerad, dåligt tolererad eller ineffektiv. iTBS har en gynnsam säkerhetsprofil, med biverkningar som mestadels är milda och tillfälliga (t.ex. hårbottendiscomfort, huvudvärk eller ansiktsryckningar). Risken för epileptiskt anfall med iTBS är jämförbar med den för konventionella TMS-protokoll, med båda uppskattade att bära en incidens <0,01 % när de administreras enligt etablerade säkerhetsriktlinjer, som planeras i denna studie. Med tanke på den teoretiska risken associerad med samtidig användning av TMS och stimulanter, kommer denna studie att implementera noggrann övervakning för att säkerställa deltagarnas säkerhet. Medan denna ansökan fokuserar på att utveckla icke-invasiv hjärnstimulering, skulle förslaget som beskrivs här också fungera som ett tillägg till andra icke-medicineringsalternativ för ADHD, såsom kognitiv rehabilitering.

Transcraniell magnetstimulering (TMS) är en effektiv behandling för depression, rökavvänjning och OCD, och har potential för att behandla PTSD. Angående ADHD observerades en ökning av striatal dopamin, motsvarande effekterna av dextroamfetamin, efter TMS-behandling. Standard TMS har undersökts som en behandling för ADHD med blandade resultat. Vänster prefrontalt TMS ger förbättringar i ouppmärksamhetssymptom av ADHD, medan andra studier indikerar att den högra prefrontala kortexen är underaktiv och kan vara ett mer effektivt mål. TMS över den högra prefrontala kortexen visade fördelar i att modulera inhiberande kontroll och uppmärksamhet. fMRI-studier demonstrerar hypoaktivering av den högra prefrontala kortexen under inhiberande kontroll hos individer med ADHD. Denna lateralitet förklarar troligen varför TMS till den vänstra dorsolaterala prefrontala kortexen kan ha gett begränsade responser. Oavsett understryker frågor om lateralitet på målet nödvändigheten av precisionsansatser. Dessutom utgör konventionella TMS-protokoll, som involverar dagliga sessioner i upp till sex veckor, en betydande tids- och ekonomisk belastning. I detta sammanhang har det skett en ökad anammning av intermitterande Theta Burst Stimulation (iTBS), en andra generationens TMS-modalitet. iTBS genererade förbättrad kortikal excitabilitet, vilket underlättar synaptiska kopplingar genom förmodade långtids potentieringsliknande effekter. iTBS utmärker sig också på grund av dess gynnsamma säkerhetsprofil och korta varaktighet. Hittills har få studier undersökt TBS för inhiberande kontroll, särskilt inom kontexten av nikotinberoende, med positiva resultat riktade mot rIFG. Den högra IFG utövar en avgörande roll i att modulera inhiberande respons, särskilt dess prepotenta komponent. Detta kortikala område är en nyckelpunkt inom inhiberande kontrollkretsen, tillsammans med det presupplementära motoriska området och striatum. Förbättrade inhiberande responser har associerats med förbättrad top-down mediering underlättad via rIFG. Med dessa faktorer i åtanke kommer detta förslag att utvärdera genomförbarhet och acceptabilitet av iTBS på inhiberande kontroll genom en pilot randomiserad kontrollerad studie, med precisionsfunktionell konnektivitetsmålning av IFG. Forskarnas design, med en hög pulsdos koncentrerad inom en enda dag, återspeglar erfarenheten av att leverera icke-invasiv hjärnstimulering till veteraner, och utnyttjar senaste framsteg i accelererad TMS som tillåter, för första gången, stora "doser" av TMS på kort tid, vilket forskarna hoppas kommer att öka tillgängligheten. Med tanke på prevalensen av inhiberande kontrollbrister över neuropsykiatriska störningar hos veteraner, kombinerat med utmaningarna relaterade till psykostimulanter, finns det en övertygande empirisk motivering att eftersträva accelererad och utökad iTBS som en ny terapeutisk modalitet.