iTBS Accelerata ed Estesa Mirata al Controllo Inibitorio in Veterani con ADHD (ACHIEVE)

I disturbi neuropsichiatrici come il Disturbo da Deficit di Attenzione/Iperattività (ADHD), il Trauma Cranico (TBI), il Disturbo da Stress Post-Traumatico (PTSD), il Disturbo da Uso di Sostanze (SUD) e la suicidalità impongono importanti oneri per la salute pubblica. Nel 2021, i Centers for Disease Control and Prevention hanno riportato un aumento del 4% del tasso di suicidi, segnando il più grande aumento annuale dal 2001, con 14,1 decessi ogni 100.000 della popolazione standard degli Stati Uniti.

Tra i Veterani, il tasso di suicidio non aggiustato è aumentato da 23,3 ogni 100.000 nel 2001 a 31,7 ogni 100.000 nel 2020, con i tassi più alti (46,1 ogni 100.000) osservati nei Veterani giovani di età compresa tra i 18 e i 34 anni. Gli studi hanno indicato un'associazione tra l'ADHD e un aumento del rischio di suicidio. La prevalenza globale stimata dell'ADHD sintomatico negli adulti nel corso della vita è del 6,8%, con una prevalenza più alta osservata nei Veterani combattenti (10,6%). Inoltre, l'ADHD costituisce un importante fattore di rischio sia per il trauma cranico che per i disturbi da uso di sostanze. Ogni anno vengono segnalati circa 1,7 milioni di nuovi casi di TBI, mostrando una tendenza in aumento nei casi legati al combattimento, spesso associati a sequele cognitive e psicologiche. Negli Stati Uniti, la prevalenza stimata del PTSD nel corso della vita è del 6,8%, con tassi più alti nei Veterani (12,9%). Anche il SUD si distingue come un altro sostanziale contributore al carico globale delle malattie, esercitando un impatto costoso sulla salute, la produttività, i tassi di criminalità, l'economia e le dinamiche sociali, con una prevalenza nel corso della vita del 9,9%. Una caratteristica comune a questi diffusi disturbi neuropsichiatrici nei Veterani è un deficit nel controllo inibitorio e un aumento dell'impulsività.

Il controllo inibitorio descrive in generale la capacità di frenare comportamenti, emozioni e pensieri impulsivi e di sopprimere stimoli distraenti. Clinicamente, una risposta inibitoria compromessa si presenta come un'impulsività accentuata, influenzando negativamente il funzionamento affettivo, cognitivo, sociale e occupazionale. Nell'ADHD, i deficit nel controllo inibitorio e l'impulsività accentuata sono centrali, in particolare nelle presentazioni combinate e prevalentemente iperattive/impulsive. Gli studi di neuroimaging hanno costantemente identificato una ipoattivazione nel giro frontale inferiore destro (rIFG), una regione integrale per l'inibizione della risposta. Questo deficit e la ridotta connettività tra l'rIFG e altre regioni cerebrali coinvolte nel controllo inibitorio contribuiscono all'impulsività nell'ADHD, manifestandosi come scarsa capacità decisionale, disregolazione emotiva e comportamenti di assunzione di rischi. Questi deficit possono esacerbare le sfide nel funzionamento quotidiano, inclusi i problemi in contesti occupazionali, nelle relazioni interpersonali e nell'adesione ai regimi terapeutici. Nel PTSD, le interruzioni nelle reti cerebrali inibitorie compromettono la capacità di distaccarsi dagli stimoli legati al trauma e dalle relative risposte emotive. Questa disfunzione è collegata a un aumento dell'eccitazione e dell'impulsività, che aumentano il rischio di condizioni comorbidie come il TBI e il SUD. Nel SUD, l'incapacità di disimpegnarsi dal comportamento pervasivo di ricerca della droga costituisce uno dei suoi principali meccanismi sottostanti. Nei Veterani con SUD, l'impulsività emerge come un importante predittore di non conformità alle cure, un aspetto cruciale della prevenzione delle ricadute. Analogamente, gli individui con TBI spesso mostrano comportamenti impulsivi e una scarsa inibizione, con un'inibizione della risposta prepotente compromessa, influenzando negativamente la riabilitazione e il funzionamento sociale. La risposta inibitoria gioca anche un ruolo critico nella suicidalità, con l'impulsività che funge da fattore di rischio significativo, specialmente in coloro che hanno una storia di tentativi di suicidio. L'associazione tra impulsività e rischio di suicidio è particolarmente pronunciata tra i Veterani, dove un controllo inibitorio compromesso è stato identificato come un potenziale predittore del comportamento suicidario. Inoltre, la ricerca indica che i veterani con tentativi di suicidio multipli mostrano livelli più alti di impulsività rispetto a quelli con un singolo tentativo. L'ADHD è collegato a una maggiore suscettibilità al suicidio, probabilmente a causa del suo fenotipo impulsivo e di un aumento del carico di comorbidità. È degno di nota che l'ADHD rimane un fattore di rischio indipendente per il comportamento suicidario dopo l'aggiustamento per comorbidità come depressione, SUD e PTSD. Insieme, questi risultati evidenziano il controllo inibitorio compromesso e l'impulsività come obiettivi transdiagnostici di rilevanza clinica, in particolare nell'ADHD, dove queste caratteristiche sono definenti e predittive di un più ampio rischio psichiatrico.

Sebbene i farmaci stimolanti (ad esempio, il metilfenidato e composti correlati) siano trattamenti di prima linea approvati dalla FDA per l'ADHD, i loro limiti sono sempre più ben documentati negli studi clinici e basati sulla popolazione. Sebbene efficaci per i sintomi di disattenzione, la loro efficacia nell'affrontare l'impulsività, l'obiettivo principale di questo studio, è relativamente limitata. Inoltre, gli stimolanti hanno una gamma notevole di effetti avversi, inclusi insonnia, iporexia, irritabilità e un maggiore rischio cardiovascolare. In aggiunta, lo sviluppo di tachifilassi in alcuni pazienti può attenuare l'efficacia terapeutica nel tempo, complicando la gestione a lungo termine. Il potenziale di uso improprio, deviazione e dipendenza, insieme alle preoccupazioni riguardo alla costo-efficacia a lungo termine e allo stigma, evidenziano ulteriormente i limiti clinici e di salute pubblica del fare affidamento su strategie farmacologiche. L'uso prolungato di stimolanti è stato anche associato a un aumento del rischio di ipertensione e malattie arteriose. Questi limiti sottolineano la necessità critica di valutare interventi non farmacologici sicuri ed efficaci che possano servire come trattamenti autonomi o come adiuvanti agli approcci standard, in particolare per i Veterani per i quali i farmaci sono controindicati, scarsamente tollerati o inefficaci. L'iTBS ha un profilo di sicurezza favorevole, con effetti collaterali per lo più lievi e transitori (ad esempio, fastidio al cuoio capelluto, mal di testa o contrazioni facciali). Il rischio di convulsioni con l'iTBS è paragonabile a quello dei protocolli TMS convenzionali, con entrambi stimati avere un'incidenza <0,01% quando somministrati secondo le linee guida di sicurezza stabilite, come pianificato in questo studio. Data il rischio teorico associato all'uso concomitante di TMS e stimolanti, questo trial implementerà un attento monitoraggio per garantire la sicurezza dei partecipanti. Mentre questa applicazione si concentra sullo sviluppo della stimolazione cerebrale non invasiva, la proposta come delineata qui servirebbe anche come adiuvante ad altre opzioni non farmacologiche per l'ADHD, come la riabilitazione cognitiva.

La stimolazione magnetica transcranica (TMS) è un trattamento efficace per la depressione, la cessazione del fumo e il DOC, e promette nel trattamento del PTSD. Per quanto riguarda l'ADHD, è stato osservato un aumento della dopamina striatale, equivalente agli effetti del destroanfetamina, in seguito al trattamento TMS. La TMS standard è stata studiata come trattamento per l'ADHD con risultati contrastanti. La TMS prefrontale sinistra produce miglioramenti nei sintomi di disattenzione dell'ADHD, mentre altri trial indicano che la corteccia prefrontale destra è ipoattiva e potrebbe essere un bersaglio più efficace. La TMS sulla corteccia prefrontale destra ha dimostrato benefici nella modulazione del controllo inibitorio e dell'attenzione. Gli studi fMRI dimostrano una ipoattivazione della corteccia prefrontale destra durante il controllo inibitorio negli individui con ADHD. Questa lateralizzazione probabilmente spiega perché la TMS alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra potrebbe aver prodotto risposte limitate. Indipendentemente da ciò, le questioni di lateralità sul bersaglio sottolineano la necessità di approcci di precisione. Inoltre, i protocolli TMS convenzionali, che coinvolgono sessioni giornaliere per un massimo di sei settimane, rappresentano un onere sostanziale di tempo e denaro. In questo contesto, c'è stata una maggiore adozione della Stimolazione Theta Burst Intermittente (iTBS), una modalità TMS di seconda generazione. L'iTBS ha generato una maggiore eccitabilità corticale, facilitando le connessioni sinaptiche attraverso presunti effetti simili alla potenziazione a lungo termine. L'iTBS si distingue anche per il suo profilo di sicurezza favorevole e la breve durata. Ad oggi, pochi trial hanno esaminato la TBS per il controllo inibitorio, in particolare nel contesto della dipendenza da nicotina, con risultati positivi mirati all'rIFG. L'IFG destro esercita un ruolo fondamentale nella modulazione della risposta inibitoria, in particolare nella sua componente prepotente. Questa regione corticale è un nodo chiave all'interno del circuito di controllo inibitorio, insieme all'area motoria supplementare pre e allo striato. Risposte inibitorie migliorate sono state associate a una mediazione top-down potenziata facilitata tramite l'rIFG. Con questi fattori in mente, questa proposta valuterà la fattibilità e l'accettabilità dell'iTBS sul controllo inibitorio attraverso uno studio pilota controllato randomizzato, con targeting di connettività funzionale di precisione dell'IFG. Il design degli investigatori, che presenta un'alta dose di impulsi concentrata in un singolo giorno, riflette l'esperienza nella somministrazione di stimolazione cerebrale non invasiva ai Veterani e sfrutta i recenti progressi nella TMS accelerata che consentono, per la prima volta, grandi "dosi" di TMS in un breve periodo, che gli investigatori sperano aumenteranno l'accesso. Data la prevalenza dei deficit di controllo inibitorio tra i disturbi neuropsichiatrici nei Veterani, insieme alle sfide legate agli psicostimolanti, c'è una giustificazione empirica convincente per perseguire l'iTBS accelerata ed estesa come una nuova modalità terapeutica.