Beschleunigte und erweiterte iTBS zur gezielten Beeinflussung der inhibitorischen Kontrolle bei Veteranen mit ADHS (ACHIEVE)

Neuropsychiatrische Störungen wie Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS), traumatische Hirnverletzung (TBI), posttraumatische Belastungsstörung (PTBS), Substanzgebrauchsstörung (SUD) und Suizidalität stellen erhebliche Belastungen für die öffentliche Gesundheit dar. Im Jahr 2021 meldete die Centers for Disease Control and Prevention einen Anstieg der Suizidrate um 4%, den höchsten jährlichen Anstieg seit 2001, mit 14,1 Todesfällen pro 100.000 der US-Standardbevölkerung.

Bei Veteranen stieg die unbereinigte Suizidrate von 23,3 pro 100.000 im Jahr 2001 auf 31,7 pro 100.000 im Jahr 2020, wobei die höchsten Raten (46,1 pro 100.000) bei jungen Veteranen im Alter von 18 bis 34 Jahren beobachtet wurden. Studien haben einen Zusammenhang zwischen ADHS und einem erhöhten Suizidrisiko aufgezeigt. Die geschätzte globale Lebenszeitprävalenz von symptomatischem ADHS bei Erwachsenen beträgt 6,8%, wobei eine höhere Prävalenz bei Kampfveteranen (10,6%) beobachtet wird. Darüber hinaus stellt ADHS einen wichtigen Risikofaktor sowohl für traumatische Hirnverletzungen als auch für Substanzgebrauchsstörungen dar. Jährlich werden etwa 1,7 Millionen neue TBI-Fälle gemeldet, wobei ein steigender Trend bei kampfbedingten Fällen zu verzeichnen ist, die oft mit kognitiven und psychologischen Folgeerscheinungen verbunden sind. In den USA beträgt die geschätzte Lebenszeitprävalenz von PTBS 6,8%, mit höheren Raten bei Veteranen (12,9%). SUD stellt ebenfalls einen erheblichen Beitrag zur globalen Krankheitslast dar, der kostspielige Auswirkungen auf Gesundheit, Produktivität, Kriminalitätsraten, Wirtschaft und soziale Dynamiken hat, mit einer Lebenszeitprävalenz von 9,9%. Eine Gemeinsamkeit dieser verbreiteten neuropsychiatrischen Störungen bei Veteranen ist ein Defizit in der inhibitorischen Kontrolle und erhöhte Impulsivität.

Inhibitorische Kontrolle beschreibt im Allgemeinen die Fähigkeit, impulsive Verhaltensweisen, Emotionen und Gedanken zu hemmen und ablenkende Reize zu unterdrücken. Klinisch äußert sich eine beeinträchtigte inhibitorische Reaktion als erhöhte Impulsivität, die sich nachteilig auf affektive, kognitive, soziale und berufliche Funktionen auswirkt. Bei ADHS stehen Defizite in der inhibitorischen Kontrolle und erhöhte Impulsivität im Mittelpunkt, insbesondere bei den kombinierten und überwiegend hyperaktiv/impulsiven Ausprägungen. Neuroimaging-Studien haben konsequent eine Hypoaktivierung im rechten unteren Frontallappen (rIFG), einer für die Reaktionshemmung wesentlichen Region, identifiziert. Diese Beeinträchtigung und die reduzierte Konnektivität zwischen dem rIFG und anderen an der inhibitorischen Kontrolle beteiligten Hirnregionen tragen zur Impulsivität bei ADHS bei, die sich als schlechte Entscheidungsfindung, emotionale Dysregulation und risikoreiches Verhalten manifestiert. Diese Defizite können Herausforderungen im täglichen Funktionieren verschärfen, einschließlich Schwierigkeiten in beruflichen Umgebungen, zwischenmenschlichen Beziehungen und der Einhaltung von Behandlungsregimen. Bei PTBS beeinträchtigen Störungen in inhibitorischen Hirnnetzwerken die Fähigkeit, sich von traumabezogenen Reizen und assoziierten emotionalen Reaktionen zu lösen. Diese Dysfunktion ist mit erhöhter Erregung und Impulsivität verbunden, die das Risiko von Komorbiditäten wie TBI und SUD erhöhen. Bei SUD stellt die Unfähigkeit, sich von durchdringendem drogensuchendem Verhalten zu lösen, einen der Hauptmechanismen dar. Bei Veteranen mit SUD erweist sich Impulsivität als wichtiger Prädiktor für Non-Compliance in der Versorgung, ein entscheidender Aspekt der Rückfallprävention. Ebenso zeigen Personen mit TBI oft impulsive Verhaltensweisen und schlechte Hemmung, mit beeinträchtigter präpotenter Reaktionshemmung, die sich nachteilig auf Rehabilitation und soziales Funktionieren auswirkt. Die inhibitorische Reaktion spielt auch eine entscheidende Rolle bei Suizidalität, wobei Impulsivität als bedeutender Risikofaktor wirkt, insbesondere bei Personen mit Suizidversuchen in der Vorgeschichte. Der Zusammenhang zwischen Impulsivität und Suizidrisiko ist bei Veteranen besonders ausgeprägt, wobei eine beeinträchtigte inhibitorische Kontrolle als potenzieller Prädiktor für suizidales Verhalten identifiziert wurde. Darüber hinaus zeigen Untersuchungen, dass Veteranen mit mehreren Suizidversuchen im Vergleich zu solchen mit einem einzigen Versuch höhere Impulsivitätsniveaus aufweisen. ADHS ist mit einer höheren Anfälligkeit für Suizid verbunden, wahrscheinlich aufgrund seines impulsiven Phänotyps und einer erhöhten Belastung durch Komorbiditäten. Bemerkenswerterweise bleibt ADHS ein unabhängiger Risikofaktor für suizidales Verhalten nach Bereinigung um Komorbiditäten wie Depression, SUD und PTBS. Zusammen heben diese Befunde eine beeinträchtigte inhibitorische Kontrolle und Impulsivität als transdiagnostische Ziele von klinischer Relevanz hervor, insbesondere bei ADHS, wo diese Merkmale definierend und prädiktiv für ein breiteres psychiatrisches Risiko sind.

Obwohl Stimulanzien (z.B. Methylphenidat und verwandte Verbindungen) von der FDA zugelassene First-Line-Behandlungen für ADHS sind, werden ihre Einschränkungen in klinischen und bevölkerungsbasierten Studien zunehmend gut dokumentiert. Während sie für unaufmerksame Symptome wirksam sind, ist ihre Wirksamkeit bei der Behandlung von Impulsivität, dem primären Ziel dieser Studie, vergleichsweise begrenzt. Darüber hinaus haben Stimulanzien eine bemerkenswerte Bandbreite von Nebenwirkungen, einschließlich Schlaflosigkeit, Hyporexie, Reizbarkeit und erhöhtem kardiovaskulären Risiko. Zusätzlich kann die Entwicklung von Tachyphylaxie bei einigen Patienten die therapeutische Wirksamkeit im Laufe der Zeit abschwächen, was das Langzeitmanagement erschwert. Das Potenzial für Missbrauch, Abzweigung und Abhängigkeit, zusammen mit Bedenken hinsichtlich langfristiger Kosteneffektivität und Stigmatisierung, unterstreicht weiterhin die klinischen und öffentlichen Gesundheitsbeschränkungen der Abhängigkeit von pharmakologischen Strategien. Langfristiger Stimulanziengebrauch wurde auch mit einem erhöhten Risiko für Hypertonie und arterielle Erkrankungen in Verbindung gebracht. Diese Einschränkungen unterstreichen den kritischen Bedarf, sichere und wirksame nicht-pharmakologische Interventionen zu evaluieren, die entweder als eigenständige Behandlungen oder als Ergänzung zu Standardansätzen dienen können, insbesondere für Veteranen, bei denen Medikamente kontraindiziert, schlecht vertragen oder unwirksam sind. iTBS hat ein günstiges Sicherheitsprofil, wobei Nebenwirkungen meist mild und vorübergehend sind (z.B. Kopfhautbeschwerden, Kopfschmerzen oder Gesichtszuckungen). Das Anfallsrisiko bei iTBS ist vergleichbar mit dem konventioneller TMS-Protokolle, wobei beide eine Inzidenz <0,01% aufweisen, wenn sie gemäß etablierter Sicherheitsrichtlinien verabreicht werden, wie in dieser Studie geplant. Angesichts des theoretischen Risikos bei gleichzeitiger Anwendung von TMS und Stimulanzien wird diese Studie eine sorgfältige Überwachung implementieren, um die Sicherheit der Teilnehmer zu gewährleisten. Während sich diese Anwendung auf die Entwicklung nicht-invasiver Hirnstimulation konzentriert, würde der hier skizzierte Vorschlag auch als Ergänzung zu anderen nicht-medikamentösen Optionen für ADHS dienen, wie kognitive Rehabilitation.

Transkranielle Magnetstimulation (TMS) ist eine wirksame Behandlung für Depressionen, Raucherentwöhnung und Zwangsstörungen und verspricht viel in der Behandlung von PTBS. In Bezug auf ADHS wurde nach TMS-Behandlung ein Anstieg des striatalen Dopamins beobachtet, der den Effekten von Dextroamphetamin entspricht. Standard-TMS wurde als Behandlung für ADHS mit gemischten Ergebnissen untersucht. Linkspräfrontale TMS führt zu Verbesserungen bei unaufmerksamen Symptomen von ADHS, während andere Studien darauf hindeuten, dass der rechte präfrontale Kortex unteraktiv ist und ein effektiveres Ziel sein könnte. TMS über dem rechten präfrontalen Kortex zeigte Vorteile bei der Modulation von inhibitorischer Kontrolle und Aufmerksamkeit. fMRI-Studien zeigen eine Hypoaktivierung des rechten präfrontalen Kortex während inhibitorischer Kontrolle bei Personen mit ADHS. Diese Lateralisierung erklärt wahrscheinlich, warum TMS am linken dorsolateralen präfrontalen Kortex möglicherweise begrenzte Reaktionen erbracht hat. Unabhängig davon unterstreichen Fragen der Lateralität des Ziels die Notwendigkeit präziser Ansätze. Darüber hinaus stellen konventionelle TMS-Protokolle, die tägliche Sitzungen über bis zu sechs Wochen beinhalten, eine erhebliche zeitliche und finanzielle Belastung dar. In diesem Kontext hat die Anwendung von intermittierender Theta-Burst-Stimulation (iTBS), einer TMS-Modalität der zweiten Generation, zugenommen. iTBS erzeugte eine erhöhte kortikale Erregbarkeit und erleichterte synaptische Verbindungen durch mutmaßliche langfristige Potenzierungseffekte. iTBS zeichnet sich auch durch sein günstiges Sicherheitsprofil und seine kurze Dauer aus. Bislang haben nur wenige Studien TBS für inhibitorische Kontrolle untersucht, insbesondere im Kontext von Nikotinabhängigkeit, mit positiven Ergebnissen bei Zielung des rIFG. Der rechte IFG spielt eine entscheidende Rolle bei der Modulation der inhibitorischen Reaktion, insbesondere ihrer präpotenten Komponente. Diese kortikale Region ist ein Schlüsselknoten innerhalb der inhibitorischen Kontrollschaltung, zusammen mit dem prä-supplementären motorischen Areal und dem Striatum. Verbesserte inhibitorische Reaktionen wurden mit einer verstärkten Top-down-Vermittlung in Verbindung gebracht, die über den rIFG erleichtert wird. Vor diesem Hintergrund wird dieser Vorschlag die Machbarkeit und Akzeptanz von iTBS auf inhibitorische Kontrolle durch eine Pilot-Studie mit randomisierter Kontrolle bewerten, mit präziser funktioneller Konnektivitätszielung des IFG. Das Design der Forscher, das eine hohe Pulsdosis konzentriert auf einen einzigen Tag beinhaltet, spiegelt die Erfahrung wider, nicht-invasive Hirnstimulation an Veteranen zu verabreichen, und nutzt jüngste Fortschritte in beschleunigter TMS, die erstmals große "Dosen" von TMS in kurzer Zeit ermöglichen, was die Forscher hoffen, den Zugang zu erhöhen. Angesichts der Prävalenz von Defiziten in der inhibitorischen Kontrolle bei neuropsychiatrischen Störungen bei Veteranen, gepaart mit den Herausforderungen im Zusammenhang mit Psychostimulanzien, gibt es eine überzeugende empirische Rechtfertigung, beschleunigte und erweiterte iTBS als neuartige therapeutische Modalität zu verfolgen.