Ускоренный и расширенный iTBS, направленный на ингибирующий контроль у ветеранов с СДВГ (ACHIEVE)

Нейропсихиатрические расстройства, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), черепно-мозговая травма (ЧМТ), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ (РУПВ), и суицидальность, налагают значительное бремя на общественное здравоохранение. В 2021 году Центры по контролю и профилактике заболеваний сообщили о 4%-ном росте уровня самоубийств, что стало самым большим годовым увеличением с 2001 года, с показателем 14,1 смертей на 100 000 человек стандартного населения США.

Среди ветеранов нескорректированный уровень самоубийств вырос с 23,3 на 100 000 в 2001 году до 31,7 на 100 000 в 2020 году, при этом самые высокие показатели (46,1 на 100 000) наблюдались у молодых ветеранов в возрасте от 18 до 34 лет. Исследования указали на связь между СДВГ и повышенным риском самоубийства. Расчетная глобальная пожизненная распространенность симптоматического СДВГ у взрослых составляет 6,8%, с более высокой распространенностью среди ветеранов боевых действий (10,6%). Кроме того, СДВГ представляет собой важный фактор риска как для черепно-мозговой травмы, так и для расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ. Ежегодно регистрируется примерно 1,7 миллиона новых случаев ЧМТ, демонстрируя растущую тенденцию в боевых инцидентах, часто связанных с когнитивными и психологическими последствиями. В США расчетная пожизненная распространенность ПТСР составляет 6,8%, с более высокими показателями среди ветеранов (12,9%). РУПВ также выделяется как еще один существенный фактор глобального бремени болезней, оказывая дорогостоящее воздействие на здоровье, производительность, уровень преступности, экономику и социальную динамику, с пожизненной распространенностью 9,9%. Общей чертой этих распространенных нейропсихиатрических расстройств у ветеранов является дефицит тормозного контроля и повышенная импульсивность.

Тормозной контроль в широком смысле описывает способность сдерживать импульсивные поведение, эмоции и мысли, а также подавлять отвлекающие стимулы. В клинической практике нарушение тормозного ответа проявляется как повышенная импульсивность, негативно влияющая на аффективное, когнитивное, социальное и профессиональное функционирование. При СДВГ дефицит тормозного контроля и повышенная импульсивность являются центральными, особенно при комбинированном и преимущественно гиперактивно-импульсивном типах. Нейровизуализационные исследования последовательно выявляют гипоактивацию в правой нижней лобной извилине (ПНЛИ), области, играющей ключевую роль в торможении ответа. Это нарушение и сниженная связность между ПНЛИ и другими областями мозга, участвующими в тормозном контроле, способствуют импульсивности при СДВГ, проявляясь как плохое принятие решений, эмоциональная дисрегуляция и рискованное поведение. Эти дефициты могут усугублять трудности в повседневном функционировании, включая проблемы на рабочем месте, в межличностных отношениях и приверженности лечению. При ПТСР нарушения в тормозных нейронных сетях ухудшают способность отстраняться от травматических стимулов и связанных с ними эмоциональных реакций. Эта дисфункция связана с повышенным возбуждением и импульсивностью, что увеличивает риск сопутствующих состояний, таких как ЧМТ и РУПВ. При РУПВ неспособность отвлечься от всепоглощающего поведения, направленного на поиск наркотиков, является одним из основных лежащих в основе механизмов. У ветеранов с РУПВ импульсивность выступает важным предиктором несоблюдения лечения, ключевого аспекта профилактики рецидивов. Аналогично, люди с ЧМТ часто демонстрируют импульсивное поведение и плохое торможение, с нарушением торможения преобладающего ответа, негативно влияя на реабилитацию и социальное функционирование. Тормозной ответ также играет критическую роль в суицидальности, причем импульсивность выступает значительным фактором риска, особенно у лиц с историей попыток самоубийства. Связь между импульсивностью и риском самоубийства особенно выражена среди ветеранов, где нарушенный тормозной контроль был определен как потенциальный предиктор суицидального поведения. Более того, исследования показывают, что ветераны с множественными попытками самоубийства демонстрируют более высокие уровни импульсивности по сравнению с теми, у кого была одна попытка. СДВГ связан с более высокой восприимчивостью к самоубийству, вероятно, из-за его импульсивного фенотипа и повышенного бремени коморбидных состояний. Примечательно, что СДВГ остается независимым фактором риска суицидального поведения после корректировки на коморбидные состояния, такие как депрессия, РУПВ и ПТСР. В совокупности эти данные подчеркивают нарушенный тормозной контроль и импульсивность как трансдиагностические мишени клинической значимости, особенно при СДВГ, где эти особенности являются определяющими и прогностичными для более широкого психиатрического риска.

Хотя стимулирующие препараты (например, метилфенидат и родственные соединения) являются одобренными FDA препаратами первой линии для лечения СДВГ, их ограничения все более подробно документируются в клинических и популяционных исследованиях. Несмотря на эффективность в отношении симптомов невнимательности, их эффективность в отношении импульсивности, основной цели данного исследования, сравнительно ограничена. Более того, стимуляторы имеют заметный спектр побочных эффектов, включая бессонницу, гипорексию, раздражительность и повышенный сердечно-сосудистый риск. Кроме того, развитие тахифилаксии у некоторых пациентов может ослаблять терапевтическую эффективность со временем, усложняя долгосрочное ведение. Потенциал злоупотребления, отвлечения и зависимости, наряду с проблемами долгосрочной экономической эффективности и стигматизации, дополнительно подчеркивает клинические и общественные ограничения, связанные с опорой на фармакологические стратегии. Длительное использование стимуляторов также было связано с повышенным риском гипертонии и артериальных заболеваний. Эти ограничения подчеркивают критическую необходимость оценки безопасных и эффективных нефармакологических вмешательств, которые могут служить либо в качестве самостоятельных методов лечения, либо в качестве дополнений к стандартным подходам, особенно для ветеранов, которым противопоказаны, плохо переносятся или неэффективны лекарства. iTBS обладает благоприятным профилем безопасности, с побочными эффектами, которые в основном легкие и преходящие (например, дискомфорт кожи головы, головная боль или подергивание лица). Риск судорог при iTBS сопоставим с риском при обычных протоколах ТМС, причем оба оцениваются как имеющие частоту <0.01% при проведении в соответствии с установленными правилами безопасности, как запланировано в данном исследовании. Учитывая теоретический риск, связанный с одновременным использованием ТМС и стимуляторов, в этом испытании будет осуществляться тщательный мониторинг для обеспечения безопасности участников. Хотя данное исследование сосредоточено на разработке неинвазивной стимуляции мозга, предложение, изложенное здесь, также будет служить дополнением к другим немедикаментозным вариантам лечения СДВГ, таким как когнитивная реабилитация.

Транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) является эффективным методом лечения депрессии, отказа от курения и ОКР и перспективна в лечении ПТСР. Что касается СДВГ, после лечения ТМС наблюдалось увеличение стриарного дофамина, эквивалентное эффектам декстроамфетамина. Стандартная ТМС исследовалась как метод лечения СДВГ с неоднозначными результатами. ТМС левой префронтальной коры приводит к улучшению симптомов невнимательности при СДВГ, в то время как другие испытания указывают, что правая префронтальная кора недостаточно активна и может быть более эффективной мишенью. ТМС над правой префронтальной корой продемонстрировала преимущества в модуляции тормозного контроля и внимания. Исследования фМРТ демонстрируют гипоактивацию правой префронтальной коры во время тормозного контроля у лиц с СДВГ. Эта латерализация, вероятно, объясняет, почему ТМС левой дорсолатеральной префронтальной коры могла давать ограниченные ответы. В любом случае, вопросы латеральности мишени подчеркивают необходимость прецизионных подходов. Кроме того, обычные протоколы ТМС, которые включают ежедневные сеансы в течение до шести недель, создают значительную временную и финансовую нагрузку. В этом контексте наблюдается растущее применение интермиттирующей тета-бёрст-стимуляции (iTBS), модальности ТМС второго поколения. iTBS вызывала усиленную корковую возбудимость, облегчая синаптические связи посредством предполагаемых эффектов, подобных долговременной потенциации. iTBS также выделяется благодаря своему благоприятному профилю безопасности и краткой продолжительности. На сегодняшний день лишь немногие испытания изучали TBS для тормозного контроля, особенно в контексте никотиновой зависимости, с положительными результатами при таргетинге ПНЛИ. Правая НЛИ играет ключевую роль в модуляции тормозного ответа, особенно его преобладающего компонента. Эта корковая область является ключевым узлом в цепи тормозного контроля, наряду с пре-дополнительной моторной областью и стриатумом. Улучшенные тормозные ответы были связаны с усиленной нисходящей медиацией, облегчаемой через ПНЛИ. С учетом этих факторов, данное предложение оценит осуществимость и приемлемость iTBS для тормозного контроля посредством пилотного рандомизированного контролируемого испытания с прецизионным таргетингом функциональной связности НЛИ. Дизайн исследователей, включающий высокую дозу импульсов, сконцентрированную в течение одного дня, отражает опыт проведения неинвазивной стимуляции мозга у ветеранов и использует последние достижения в ускоренной ТМС, которые впервые позволяют проводить большие «дозы» ТМС за короткий период, что, как надеются исследователи, увеличит доступность. Учитывая распространенность дефицитов тормозного контроля при нейропсихиатрических расстройствах у ветеранов, наряду с проблемами, связанными с психостимуляторами, существует убедительное эмпирическое обоснование для изучения ускоренной и расширенной iTBS как новой терапевтической модальности.