iTBS Accéléré et Étendu Ciblant le Contrôle Inhibiteur chez les Anciens Combattants avec TDAH (ACHIEVE)

Les troubles neuropsychiatriques tels que le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), le traumatisme crânien (TCC), le trouble de stress post-traumatique (TSPT), le trouble lié à l'utilisation de substances (TUS) et les comportements suicidaires imposent un fardeau majeur pour la santé publique. En 2021, les Centres pour le contrôle et la prévention des maladies ont signalé une augmentation de 4 % du taux de suicide, marquant la plus forte hausse annuelle depuis 2001, avec 14,1 décès pour 100 000 habitants de la population standard des États-Unis.

Parmi les anciens combattants, le taux de suicide non ajusté est passé de 23,3 pour 100 000 en 2001 à 31,7 pour 100 000 en 2020, les taux les plus élevés (46,1 pour 100 000) étant observés chez les jeunes anciens combattants âgés de 18 à 34 ans. Des études ont indiqué une association entre le TDAH et un risque accru de suicide. La prévalence mondiale estimée du TDAH symptomatique au cours de la vie chez les adultes est de 6,8 %, avec une prévalence plus élevée observée chez les anciens combattants (10,6 %). De plus, le TDAH constitue un facteur de risque important à la fois pour le traumatisme crânien et les troubles liés à l'utilisation de substances. Chaque année, environ 1,7 million de nouveaux cas de TCC sont signalés, montrant une tendance à la hausse dans les cas liés au combat, souvent associés à des séquelles cognitives et psychologiques. Aux États-Unis, la prévalence estimée du TSPT au cours de la vie est de 6,8 %, avec des taux plus élevés chez les anciens combattants (12,9 %). Le TUS se distingue également comme un autre contributeur substantiel au fardeau mondial des maladies, exerçant un impact coûteux sur la santé, la productivité, les taux de criminalité, l'économie et la dynamique sociale, avec une prévalence au cours de la vie de 9,9 %. Un point commun à ces troubles neuropsychiatriques prévalents chez les anciens combattants est un déficit du contrôle inhibiteur et une impulsivité accrue.

Le contrôle inhibiteur décrit largement la capacité à réprimer les comportements, émotions et pensées impulsifs, et à supprimer les stimuli distrayants. Sur le plan clinique, une réponse inhibitrice altérée se présente comme une impulsivité accrue, impactant négativement le fonctionnement affectif, cognitif, social et professionnel. Dans le TDAH, les déficits du contrôle inhibiteur et l'impulsivité accrue sont centraux, en particulier dans les présentations combinées et principalement hyperactives/impulsives. Les études de neuroimagerie ont systématiquement identifié une hypoactivation dans le gyrus frontal inférieur droit (GFID), une région intégrale à l'inhibition de la réponse. Cette altération et la connectivité réduite entre le GFID et d'autres régions cérébrales impliquées dans le contrôle inhibiteur contribuent à l'impulsivité dans le TDAH, se manifestant par une prise de décision médiocre, une dysrégulation émotionnelle et des comportements à risque. Ces déficits peuvent exacerber les défis dans le fonctionnement quotidien, y compris les difficultés dans les environnements professionnels, les relations interpersonnelles et l'adhésion aux régimes de traitement. Dans le TSPT, les perturbations des réseaux cérébraux inhibiteurs compromettent la capacité à se détacher des stimuli liés au traumatisme et des réponses émotionnelles associées. Cette dysfonction est liée à une augmentation de l'éveil et de l'impulsivité, ce qui accroît le risque de comorbidités telles que le TCC et le TUS. Dans le TUS, l'incapacité à se désengager du comportement de recherche de drogue omniprésent constitue l'un de ses principaux mécanismes sous-jacents. Chez les anciens combattants avec un TUS, l'impulsivité apparaît comme un prédicteur important de non-conformité aux soins, un aspect crucial de la prévention des rechutes. De même, les individus avec un TCC présentent souvent des comportements impulsifs et une inhibition médiocre, avec une inhibition de réponse prépotente altérée, affectant négativement la réadaptation et le fonctionnement social. La réponse inhibitrice joue également un rôle critique dans les comportements suicidaires, l'impulsivité agissant comme un facteur de risque significatif, en particulier chez ceux ayant des antécédents de tentatives de suicide. L'association entre l'impulsivité et le risque de suicide est particulièrement prononcée chez les anciens combattants, où un contrôle inhibiteur altéré a été identifié comme un prédicteur potentiel de comportement suicidaire. De plus, la recherche indique que les anciens combattants avec des tentatives de suicide multiples présentent des niveaux d'impulsivité plus élevés que ceux avec une seule tentative. Le TDAH est lié à une susceptibilité plus élevée au suicide, probablement en raison de son phénotype impulsif et d'un fardeau accru de comorbidités. Notamment, le TDAH reste un facteur de risque indépendant pour le comportement suicidaire après ajustement pour des comorbidités telles que la dépression, le TUS et le TSPT. Ensemble, ces résultats mettent en évidence un contrôle inhibiteur altéré et l'impulsivité comme cibles transdiagnostiques d'intérêt clinique, en particulier dans le TDAH, où ces caractéristiques sont définissantes et prédictives d'un risque psychiatrique plus large.

Bien que les médicaments stimulants (par exemple, le méthylphénidate et les composés apparentés) soient des traitements de première intention approuvés par la FDA pour le TDAH, leurs limites sont de plus en plus bien documentées dans les études cliniques et populationnelles. Bien qu'efficaces pour les symptômes d'inattention, leur efficacité à traiter l'impulsivité, la cible principale de cette étude, est relativement limitée. De plus, les stimulants ont une gamme notable d'effets indésirables, incluant l'insomnie, l'hyporexie, l'irritabilité et un risque cardiovasculaire accru. En outre, le développement d'une tachyphylaxie chez certains patients peut atténuer l'efficacité thérapeutique au fil du temps, compliquant la prise en charge à long terme. Le potentiel d'usage détourné, de détournement et de dépendance, ainsi que les préoccupations concernant le rapport coût-efficacité à long terme et la stigmatisation, soulignent davantage les limites cliniques et de santé publique de s'appuyer sur des stratégies pharmacologiques. L'utilisation prolongée de stimulants a également été associée à un risque accru d'hypertension et de maladie artérielle. Ces limites soulignent le besoin critique d'évaluer des interventions non pharmacologiques sûres et efficaces qui peuvent servir soit comme traitements autonomes, soit comme adjuvants aux approches standard, en particulier pour les anciens combattants pour qui les médicaments sont contre-indiqués, mal tolérés ou inefficaces. L'iTBS a un profil de sécurité favorable, les effets secondaires étant principalement légers et transitoires (par exemple, inconfort du cuir chevelu, maux de tête ou contractions faciales). Le risque de crise avec l'iTBS est comparable à celui des protocoles TMS conventionnels, avec une incidence estimée à <0,01 % lorsqu'ils sont administrés selon les directives de sécurité établies, comme prévu dans cette étude. Étant donné le risque théorique associé à l'utilisation concomitante de TMS et de stimulants, cet essai mettra en place une surveillance attentive pour assurer la sécurité des participants. Bien que cette application se concentre sur le développement de la stimulation cérébrale non invasive, la proposition décrite ici servirait également d'adjuvant à d'autres options non médicamenteuses pour le TDAH, comme la réadaptation cognitive.

La stimulation magnétique transcrânienne (TMS) est un traitement efficace pour la dépression, le sevrage tabagique et le TOC, et prometteur pour traiter le TSPT. Concernant le TDAH, une augmentation de la dopamine striatale, équivalente aux effets de la dextroamphétamine, a été observée après un traitement TMS. La TMS standard a été étudiée comme traitement pour le TDAH avec des résultats mitigés. La TMS préfrontale gauche produit des améliorations dans les symptômes d'inattention du TDAH, tandis que d'autres essais indiquent que le cortex préfrontal droit est sous-actif et pourrait être une cible plus efficace. La TMS sur le cortex préfrontal droit a démontré des bénéfices dans la modulation du contrôle inhibiteur et de l'attention. Les études IRMf démontrent une hypoactivation du cortex préfrontal droit pendant le contrôle inhibiteur chez les individus avec un TDAH. Cette latéralisation explique probablement pourquoi la TMS sur le cortex préfrontal dorsolatéral gauche pourrait avoir donné des réponses limitées. Quoi qu'il en soit, les questions de latéralité sur la cible soulignent la nécessité d'approches de précision. De plus, les protocoles TMS conventionnels, qui impliquent des séances quotidiennes pendant jusqu'à six semaines, posent un fardeau substantiel de temps et financier. Dans ce contexte, il y a eu une adoption accrue de la stimulation en salves thêta intermittente (iTBS), une modalité TMS de deuxième génération. L'iTBS génère une excitabilité corticale accrue, facilitant les connexions synaptiques par des effets putatifs de type potentialisation à long terme. L'iTBS se distingue également par son profil de sécurité favorable et sa brève durée. À ce jour, peu d'essais ont examiné la TBS pour le contrôle inhibiteur, en particulier dans le contexte de la dépendance à la nicotine, avec des résultats positifs ciblant le GFID. Le GFID exerce un rôle pivot dans la modulation de la réponse inhibitrice, notamment sa composante prépotente. Cette région corticale est un nœud clé au sein du circuit de contrôle inhibiteur, conjointement avec l'aire motrice supplémentaire présupplémentaire et le striatum. Des réponses inhibitrices améliorées ont été associées à une médiation descendante améliorée facilitée via le GFID. Avec ces facteurs à l'esprit, cette proposition évaluera la faisabilité et l'acceptabilité de l'iTBS sur le contrôle inhibiteur à travers un essai contrôlé randomisé pilote, avec un ciblage de connectivité fonctionnelle de précision du GFID. La conception des investigateurs, avec une dose élevée d'impulsions concentrée en une seule journée, reflète l'expérience de délivrance de stimulation cérébrale non invasive aux anciens combattants, et exploite les avancées récentes en TMS accélérée qui permettent, pour la première fois, de grandes « doses » de TMS en une courte période, ce que les investigateurs espèrent augmenter l'accès. Étant donné la prévalence des déficits de contrôle inhibiteur à travers les troubles neuropsychiatriques chez les anciens combattants, associée aux défis liés aux psychostimulants, il y a une justification empirique convaincante pour poursuivre l'iTBS accélérée et étendue comme une nouvelle modalité thérapeutique.