Versnelde en uitgebreide iTBS gericht op inhibitiecontrole bij veteranen met ADHD (ACHIEVE)

Neuropsychiatrische stoornissen zoals Attention Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), Traumatisch Hersenletsel (TBI), Posttraumatische Stressstoornis (PTSS), Stoornis in het Gebruik van Middelen (SUD) en suïcidaliteit vormen een grote last voor de volksgezondheid. In 2021 meldde de Centers for Disease Control and Prevention een stijging van 4% in het suïcidecijfer, de grootste jaarlijkse stijging sinds 2001, met 14,1 sterfgevallen per 100.000 van de standaardbevolking van de Verenigde Staten.

Onder veteranen steeg het ongestandaardiseerde suïcidecijfer van 23,3 per 100.000 in 2001 tot 31,7 per 100.000 in 2020, met de hoogste cijfers (46,1 per 100.000) bij jonge veteranen van 18 tot 34 jaar. Studies hebben een verband aangetoond tussen ADHD en een verhoogd suïciderisico. De geschatte wereldwijde levenslange prevalentie van symptomatische ADHD bij volwassenen is 6,8%, met een hogere prevalentie bij gevechtsveteranen (10,6%). Bovendien vormt ADHD een belangrijke risicofactor voor zowel traumatisch hersenletsel als stoornissen in het gebruik van middelen. Jaarlijks worden ongeveer 1,7 miljoen nieuwe TBI-gevallen gerapporteerd, met een stijgende trend in gevechtsgerelateerde gevallen, vaak geassocieerd met cognitieve en psychologische gevolgen. In de VS is de geschatte levenslange prevalentie van PTSS 6,8%, met hogere percentages bij veteranen (12,9%). SUD is ook een aanzienlijke bijdrage aan de wereldwijde ziektelast, met een kostbare impact op gezondheid, productiviteit, criminaliteitscijfers, economie en sociale dynamiek, met een levenslange prevalentie van 9,9%. Een gemeenschappelijkheid bij deze veelvoorkomende neuropsychiatrische stoornissen bij veteranen is een tekort aan inhibitiecontrole en verhoogde impulsiviteit.

Inhibitiecontrole beschrijft in brede zin het vermogen om impulsief gedrag, emoties en gedachten te beheersen en afleidende stimuli te onderdrukken. Klinisch uit een verminderde inhibitierespons zich als verhoogde impulsiviteit, wat nadelig van invloed is op affectief, cognitief, sociaal en beroepsmatig functioneren. Bij ADHD zijn tekorten in inhibitiecontrole en verhoogde impulsiviteit centraal, vooral bij de gecombineerde en overwegend hyperactieve/impulsieve presentaties. Neuroimagingstudies hebben consistent hypoactivatie geïdentificeerd in de rechter inferior frontale gyrus (rIFG), een regio die essentieel is voor responsinhibitie. Deze beperking en verminderde connectiviteit tussen de rIFG en andere hersengebieden die betrokken zijn bij inhibitiecontrole dragen bij aan de impulsiviteit bij ADHD, wat zich uit als slechte besluitvorming, emotionele disregulatie en risicovol gedrag. Deze tekorten kunnen uitdagingen in het dagelijks functioneren verergeren, waaronder moeilijkheden in beroepssettings, interpersoonlijke relaties en therapietrouw. Bij PTSS verstoren verstoringen in inhibitieve hersenetwerken het vermogen om los te komen van trauma-gerelateerde stimuli en bijbehorende emotionele reacties. Deze disfunctie is gekoppeld aan verhoogde arousal en impulsiviteit, wat het risico op comorbiditeit zoals TBI en SUD verhoogt. Bij SUD is het onvermogen om zich los te maken van alomtegenwoordig zoekgedrag naar drugs een van de belangrijkste onderliggende mechanismen. Bij veteranen met SUD komt impulsiviteit naar voren als een belangrijke voorspeller van non-compliance met zorg, een cruciaal aspect van terugvalpreventie. Evenzo vertonen personen met TBI vaak impulsief gedrag en slechte inhibitie, met een verminderde prepotente responsinhibitie, wat nadelig van invloed is op revalidatie en sociaal functioneren. Inhibitierespons speelt ook een kritieke rol bij suïcidaliteit, waarbij impulsiviteit fungeert als een belangrijke risicofactor, vooral bij diegenen met een voorgeschiedenis van suïcidepogingen. Het verband tussen impulsiviteit en suïciderisico is vooral uitgesproken bij veteranen, waarbij verminderde inhibitiecontrole is geïdentificeerd als een potentiële voorspeller van suïcidaal gedrag. Bovendien geeft onderzoek aan dat veteranen met meerdere suïcidepogingen hogere niveaus van impulsiviteit vertonen in vergelijking met diegenen met een enkele poging. ADHD is gekoppeld aan een hogere gevoeligheid voor suïcide, waarschijnlijk vanwege het impulsieve fenotype en een verhoogde last van comorbiditeit. Opmerkelijk is dat ADHD een onafhankelijke risicofactor blijft voor suïcidaal gedrag na correctie voor comorbiditeit zoals depressie, SUD en PTSS. Samen benadrukken deze bevindingen verminderde inhibitiecontrole en impulsiviteit als transdiagnostische doelen van klinische relevantie, vooral bij ADHD, waar deze kenmerken definiërend en voorspellend zijn voor breder psychiatrisch risico.

Hoewel stimulerende medicijnen (bijv. methylfenidaat en verwante verbindingen) door de FDA goedgekeurde eerstelijnsbehandelingen voor ADHD zijn, worden hun beperkingen steeds beter gedocumenteerd in klinische en populatiegerichte studies. Hoewel effectief voor onoplettende symptomen, is hun effectiviteit bij het aanpakken van impulsiviteit, het primaire doel van deze studie, relatief beperkt. Bovendien hebben stimulerende middelen een opmerkelijk scala aan bijwerkingen, waaronder slapeloosheid, hyporexie, prikkelbaarheid en een groter cardiovasculair risico. Bovendien kan de ontwikkeling van tachyfylaxie bij sommige patiënten de therapeutische effectiviteit na verloop van tijd verminderen, wat het langetermijnbeheer bemoeilijkt. Het potentieel voor misbruik, afleiding en afhankelijkheid, samen met zorgen over langetermijnkosteneffectiviteit en stigma, benadrukken verder de klinische en volksgezondheidsbeperkingen van het vertrouwen op farmacologische strategieën. Langdurig gebruik van stimulerende middelen is ook geassocieerd met een verhoogd risico op hypertensie en arteriële ziekte. Deze beperkingen onderstrepen de kritieke noodzaak om veilige en effectieve niet-farmacologische interventies te evalueren die kunnen dienen als zelfstandige behandelingen of als aanvulling op standaardbenaderingen, vooral voor veteranen voor wie medicatie gecontra-indiceerd, slecht verdragen of ineffectief is. iTBS heeft een gunstig veiligheidsprofiel, waarbij bijwerkingen meestal mild en tijdelijk zijn (bijv. ongemak op de hoofdhuid, hoofdpijn of gezichtstrekkingen). Het risico op een aanval met iTBS is vergelijkbaar met dat van conventionele TMS-protocollen, waarbij beide een incidentie <0,01% worden geschat wanneer toegediend volgens vastgestelde veiligheidsrichtlijnen, zoals gepland in deze studie. Gezien het theoretische risico geassocieerd met gelijktijdig gebruik van TMS en stimulerende middelen, zal deze proef zorgvuldige monitoring implementeren om de veiligheid van deelnemers te waarborgen. Hoewel deze toepassing zich richt op de ontwikkeling van niet-invasieve hersenstimulatie, zou het voorstel zoals hier uiteengezet ook dienen als aanvulling op andere niet-medicamenteuze opties voor ADHD, zoals cognitieve revalidatie.

Transcraniale magnetische stimulatie (TMS) is een effectieve behandeling voor depressie, stoppen met roken en OCD, en heeft potentieel bij de behandeling van PTSS. Wat betreft ADHD werd een toename van striatale dopamine, equivalent aan de effecten van dextroamfetamine, waargenomen na TMS-behandeling. Standaard TMS is onderzocht als behandeling voor ADHD met gemengde resultaten. Linker prefrontale TMS levert verbeteringen op in onoplettende symptomen van ADHD, terwijl andere proeven aangeven dat de rechter prefrontale cortex onderactief is en mogelijk een effectiever doelwit is. TMS over de rechter prefrontale cortex toonde voordelen bij het moduleren van inhibitiecontrole en aandacht. fMRI-studies tonen hypoactivatie van de rechter prefrontale cortex tijdens inhibitiecontrole bij personen met ADHD. Deze lateraliteit verklaart waarschijnlijk waarom TMS aan de linker dorsolaterale prefrontale cortex beperkte responsen zou kunnen hebben opgeleverd. Desalniettemin onderstrepen vragen over lateraliteit van het doelwit de noodzaak voor precisiebenaderingen. Bovendien vormen conventionele TMS-protocollen, die dagelijkse sessies tot zes weken omvatten, een aanzienlijke tijds- en financiële last. In deze context is er een toegenomen adoptie van intermitterende Theta Burst Stimulatie (iTBS), een tweede generatie TMS-modaliteit. iTBS genereerde verhoogde corticale prikkelbaarheid, waardoor synaptische verbindingen werden vergemakkelijkt door vermeende langetermijnpotentiatie-achtige effecten. iTBS valt ook op vanwege zijn gunstige veiligheidsprofiel en korte duur. Tot op heden hebben weinig proeven TBS voor inhibitiecontrole onderzocht, vooral in de context van nicotineverslaving, met positieve resultaten gericht op de rIFG. De rechter IFG speelt een cruciale rol bij het moduleren van de inhibitierespons, met name de prepotente component. Deze corticale regio is een belangrijk knooppunt binnen de inhibitiecontrolecircuit, samen met het pre-supplementaire motorische gebied en het striatum. Verbeterde inhibitieresponsen zijn geassocieerd met verbeterde top-down-mediatie gefaciliteerd via de rIFG. Met deze factoren in gedachten zal dit voorstel de haalbaarheid en acceptatie van iTBS op inhibitiecontrole beoordelen via een pilot gerandomiseerde gecontroleerde studie, met precisie functionele connectiviteitstargeting van de IFG. Het ontwerp van de onderzoekers, met een hoge puls dosis geconcentreerd binnen één dag, weerspiegelt de ervaring met het leveren van niet-invasieve hersenstimulatie aan veteranen, en maakt gebruik van recente vooruitgang in versnelde TMS die voor het eerst grote "doseringen" van TMS in een korte periode mogelijk maken, wat de onderzoekers hopen toegankelijkheid te vergroten. Gezien de prevalentie van inhibitiecontroletekorten bij neuropsychiatrische stoornissen bij veteranen, in combinatie met de uitdagingen gerelateerd aan psychostimulantia, is er een overtuigende empirische rechtvaardiging om versnelde en uitgebreide iTBS als een nieuwe therapeutische modaliteit na te streven.