针对退伍军人ADHD患者抑制控制能力的加速与扩展iTBS治疗 (ACHIEVE)

注意缺陷/多动障碍（ADHD）、创伤性脑损伤（TBI）、创伤后应激障碍（PTSD）、物质使用障碍（SUD）和自杀倾向等神经精神疾病构成了重大的公共卫生负担。 2021年，美国疾病控制与预防中心报告自杀率上升了4%，这是自2001年以来最大的年度增幅，每10万美国标准人口中有14.1例死亡。

在退伍军人中，未经调整的自杀率从2001年的每10万人23.3例上升至2020年的每10万人31.7例，其中18至34岁年轻退伍军人的自杀率最高（每10万人46.1例）。 研究表明，ADHD与自杀风险增加之间存在关联。 全球成人有症状ADHD的终生患病率估计为6.8%，而在战斗退伍军人中观察到的患病率更高（10.6%）。 此外，ADHD是创伤性脑损伤和物质使用障碍的重要风险因素。 每年报告约170万例新发TBI病例，与战斗相关的病例呈上升趋势，通常伴有认知和心理后遗症。 在美国，PTSD的终生患病率估计为6.8%，退伍军人中的患病率更高（12.9%）。 SUD也是全球疾病负担的另一重要因素，对健康、生产力、犯罪率、经济和社会动态造成高昂影响，其终生患病率为9.9%。 退伍军人中这些普遍存在的神经精神障碍的一个共同点是抑制控制能力不足和冲动性增加。

抑制控制广义上描述了抑制冲动行为、情绪和思想以及抑制干扰刺激的能力。 在临床上，抑制反应受损表现为冲动性增强，对情感、认知、社交和职业功能产生不利影响。 在ADHD中，抑制控制缺陷和冲动性增强是核心特征，尤其是在混合型和以多动/冲动为主的表现型中。 神经影像学研究一致发现右侧额下回（rIFG）激活不足，该区域是反应抑制的关键区域。 rIFG与其他参与抑制控制的脑区之间的这种损伤和连接减少导致了ADHD的冲动性，表现为决策能力差、情绪失调和冒险行为。 这些缺陷可能加剧日常功能中的挑战，包括职业环境、人际关系和治疗方案依从性方面的困难。 在PTSD中，抑制性脑网络的破坏损害了从创伤相关刺激和相关情绪反应中脱离的能力。 这种功能障碍与觉醒和冲动性增加有关，从而增加了TBI和SUD等共病的风险。 在SUD中，无法从普遍存在的药物寻求行为中脱离是其主要潜在机制之一。 在患有SUD的退伍军人中，冲动性是护理不依从性的重要预测因素，这是预防复发的关键方面。 同样，TBI患者常表现出冲动行为和抑制能力差，优势反应抑制受损，对康复和社交功能产生不利影响。 抑制反应在自杀倾向中也起着关键作用，冲动性是一个重要的风险因素，尤其在有自杀未遂史的个体中。 冲动性与自杀风险之间的关联在退伍军人中尤为明显，其中抑制控制受损已被确定为自杀行为的潜在预测因素。 此外，研究表明，多次自杀未遂的退伍军人比单次未遂者表现出更高的冲动水平。 ADHD与较高的自杀易感性相关，可能归因于其冲动表型和共病负担增加。 值得注意的是，在调整了抑郁、SUD和PTSD等共病后，ADHD仍然是自杀行为的独立风险因素。 总之，这些发现强调了抑制控制受损和冲动性作为具有临床意义的跨诊断目标，尤其是在ADHD中，这些特征是定义性的，并能预测更广泛的精神病风险。

尽管兴奋剂药物（如哌甲酯及相关化合物）是FDA批准的ADHD一线治疗药物，但临床和基于人群的研究越来越多地记录了其局限性。 虽然对注意力不集中症状有效，但其在解决冲动性（本研究的主要目标）方面的疗效相对有限。 此外，兴奋剂具有一系列显著的不良反应，包括失眠、食欲减退、易怒和心血管风险增加。 另外，部分患者出现快速耐受性可能随时间减弱治疗效果，使长期管理复杂化。 滥用、转移和依赖的可能性，以及对长期成本效益和污名化的担忧，进一步凸显了依赖药理学策略的临床和公共卫生局限性。 长期使用兴奋剂还与高血压和动脉疾病风险增加相关。 这些局限性强调了对安全有效的非药物干预措施进行评价的迫切需求，这些干预措施可作为独立治疗或标准方法的辅助手段，尤其适用于药物禁忌、耐受性差或无效的退伍军人。 iTBS具有良好的安全性，副作用大多轻微且短暂（如头皮不适、头痛或面部抽搐）。 iTBS的癫痫发作风险与传统TMS方案相当，根据本研究计划的既定安全指南实施时，两者的估计发生率均<0.01%。 考虑到TMS与兴奋剂同时使用的理论风险，本试验将实施仔细监测以确保参与者安全。 虽然本申请侧重于开发非侵入性脑刺激，但此处概述的提案也可作为ADHD其他非药物选择（如认知康复）的辅助手段。

经颅磁刺激（TMS）是治疗抑郁症、戒烟和强迫症的有效方法，并在治疗PTSD方面展现出前景。 关于ADHD，TMS治疗后观察到纹状体多巴胺增加，效果相当于右旋苯丙胺。 标准TMS作为ADHD治疗方法的研究结果不一。 左前额叶TMS改善了ADHD的注意力不集中症状，而其他试验表明右前额叶皮层活动不足，可能是更有效的靶点。 右前额叶皮层TMS在调节抑制控制和注意力方面显示出益处。 fMRI研究表明，ADHD个体在抑制控制期间右前额叶皮层激活不足。 这种偏侧化可能解释了为什么左背外侧前额叶皮层TMS可能产生有限反应。 无论如何，靶点偏侧化问题强调了精确方法的必要性。 此外，传统TMS方案（涉及长达六周的每日治疗）带来了巨大的时间和经济负担。 在此背景下，间歇性Theta爆发刺激（iTBS）作为一种第二代TMS模式得到了越来越多的采用。 iTBS通过假定的长时程增强样效应增强皮质兴奋性，促进突触连接。 iTBS还因其良好的安全性和短暂的治疗时间而突出。 迄今为止，很少有试验研究TBS对抑制控制的影响，特别是在尼古丁成瘾背景下，针对rIFG的试验取得了积极结果。 右侧IFG在调节抑制反应（尤其是其优势成分）中发挥关键作用。 该皮质区域是抑制控制回路的关键节点，与辅助运动前区和纹状体协同作用。 抑制反应改善与通过rIFG促进的自上而下调节增强相关。 考虑到这些因素，本提案将通过一项试点随机对照试验评估iTBS对抑制控制的可行性和可接受性，并采用IFG的精准功能连接靶向。 研究者的设计特点是高脉冲剂量集中在单日内，这反映了向退伍军人提供非侵入性脑刺激的经验，并利用了加速TMS的最新进展，首次允许在短时间内提供大“剂量”TMS，研究者希望这将提高可及性。 鉴于退伍军人神经精神障碍中抑制控制缺陷的普遍性，加上精神兴奋剂相关的挑战，有充分的经验依据支持将加速和扩展iTBS作为一种新型治疗模式。