Przyspieszona i rozszerzona iTBS ukierunkowana na kontrolę hamowania u weteranów z ADHD (ACHIEVE)

Zaburzenia neuropsychiatryczne, takie jak zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), urazowe uszkodzenie mózgu (TBI), zespół stresu pourazowego (PTSD), zaburzenia związane z używaniem substancji (SUD) i samobójczość, stanowią poważne obciążenie dla zdrowia publicznego. W 2021 roku Centers for Disease Control and Prevention odnotowało 4% wzrost wskaźnika samobójstw, co stanowi największy roczny wzrost od 2001 roku, z 14,1 zgonami na 100 000 osób w standardowej populacji Stanów Zjednoczonych.

Wśród weteranów niekorygowany wskaźnik samobójstw wzrósł z 23,3 na 100 000 w 2001 roku do 31,7 na 100 000 w 2020 roku, przy czym najwyższe wskaźniki (46,1 na 100 000) odnotowano u młodych weteranów w wieku od 18 do 34 lat. Badania wskazały na związek między ADHD a zwiększonym ryzykiem samobójczym. Szacowana globalna częstość występowania objawowego ADHD u dorosłych w ciągu całego życia wynosi 6,8%, przy czym wyższą częstość obserwuje się u weteranów bojowych (10,6%). Ponadto ADHD stanowi istotny czynnik ryzyka zarówno urazowego uszkodzenia mózgu, jak i zaburzeń związanych z używaniem substancji. Rocznie zgłasza się około 1,7 miliona nowych przypadków TBI, wykazując rosnący trend w przypadkach związanych z walką, często powiązanych z poznawczymi i psychologicznymi następstwami. W Stanach Zjednoczonych szacowana częstość występowania PTSD w ciągu całego życia wynosi 6,8%, z wyższymi wskaźnikami wśród weteranów (12,9%). SUD również wyróżnia się jako kolejny istotny czynnik przyczyniający się do globalnego obciążenia chorobami, wywierając kosztowny wpływ na zdrowie, produktywność, wskaźniki przestępczości, gospodarkę i dynamikę społeczną, z częstością występowania w ciągu całego życia na poziomie 9,9%. Wspólną cechą tych powszechnych zaburzeń neuropsychiatrycznych u weteranów jest deficyt kontroli hamowania i zwiększona impulsywność.

Kontrola hamowania ogólnie opisuje zdolność do powstrzymywania impulsywnych zachowań, emocji i myśli oraz tłumienia rozpraszających bodźców. Klinicznie, upośledzona odpowiedź hamująca objawia się jako zwiększona impulsywność, negatywnie wpływając na funkcjonowanie afektywne, poznawcze, społeczne i zawodowe. W ADHD deficyty w kontroli hamowania i zwiększona impulsywność są kluczowe, szczególnie w prezentacjach połączonych i głównie nadpobudliwych/impulsywnych. Badania neuroobrazowania konsekwentnie identyfikują hipoaktywację w prawym dolnym zakręcie czołowym (rIFG), regionie integralnym dla hamowania odpowiedzi. To upośledzenie i zmniejszona łączność między rIFG a innymi regionami mózgu zaangażowanymi w kontrolę hamowania przyczyniają się do impulsywności w ADHD, przejawiającej się jako słabe podejmowanie decyzji, dysregulacja emocjonalna i zachowania ryzykowne. Te deficyty mogą nasilać trudności w codziennym funkcjonowaniu, w tym problemy w środowisku zawodowym, relacjach interpersonalnych i przestrzeganiu schematów leczenia. W PTSD zaburzenia w sieciach hamowania mózgu osłabiają zdolność do odrywania się od bodźców związanych z traumą i powiązanych odpowiedzi emocjonalnych. Ta dysfunkcja jest powiązana ze zwiększonym pobudzeniem i impulsywnością, które zwiększają ryzyko współwystępujących schorzeń, takich jak TBI i SUD. W SUD niezdolność do wycofania się z wszechobecnego zachowania poszukiwania narkotyków stanowi jeden z głównych mechanizmów leżących u jego podstaw. U weteranów z SUD impulsywność pojawia się jako istotny predyktor nieprzestrzegania zaleceń opieki, kluczowego aspektu zapobiegania nawrotom. Podobnie osoby z TBI często wykazują impulsywne zachowania i słabe hamowanie, z upośledzonym hamowaniem odpowiedzi prepotentnej, negatywnie wpływając na rehabilitację i funkcjonowanie społeczne. Odpowiedź hamująca odgrywa również kluczową rolę w samobójczości, przy czym impulsywność działa jako istotny czynnik ryzyka, szczególnie u osób z historią prób samobójczych. Związek między impulsywnością a ryzykiem samobójczym jest szczególnie wyraźny wśród weteranów, gdzie upośledzona kontrola hamowania została zidentyfikowana jako potencjalny predyktor zachowań samobójczych. Ponadto badania wskazują, że weterani z wieloma próbami samobójczymi wykazują wyższy poziom impulsywności w porównaniu z tymi z pojedynczą próbą. ADHD jest powiązane z większą podatnością na samobójstwo, prawdopodobnie ze względu na swój impulsywny fenotyp i zwiększone obciążenie chorobami współistniejącymi. Warto zauważyć, że ADHD pozostaje niezależnym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych po uwzględnieniu chorób współistniejących, takich jak depresja, SUD i PTSD. Razem te odkrycia podkreślają upośledzoną kontrolę hamowania i impulsywność jako transdiagnostyczne cele o znaczeniu klinicznym, szczególnie w ADHD, gdzie te cechy są definiujące i predykcyjne dla szerszego ryzyka psychiatrycznego.

Chociaż leki stymulujące (np. metylofenidat i związki pokrewne) są zatwierdzone przez FDA jako leczenie pierwszego rzutu w ADHD, ich ograniczenia są coraz lepiej udokumentowane w badaniach klinicznych i populacyjnych. Chociaż skuteczne w przypadku objawów nieuwagi, ich skuteczność w adresowaniu impulsywności, głównego celu tego badania, jest stosunkowo ograniczona. Ponadto stymulanty mają znaczący zakres działań niepożądanych, w tym bezsenność, hiporeksję, drażliwość i większe ryzyko sercowo-naczyniowe. Dodatkowo rozwój tachyfilaksji u niektórych pacjentów może osłabiać skuteczność terapeutyczną w czasie, komplikując długoterminowe zarządzanie. Potencjał nadużywania, przekazywania innym i uzależnienia, wraz z obawami dotyczącymi długoterminowej opłacalności kosztowej i stygmatyzacji, dodatkowo podkreśla kliniczne i zdrowotne publiczne ograniczenia polegania na strategiach farmakologicznych. Długotrwałe stosowanie stymulantów zostało również powiązane ze zwiększonym ryzykiem nadciśnienia i choroby tętnic. Te ograniczenia podkreślają krytyczną potrzebę oceny bezpiecznych i skutecznych interwencji niefarmakologicznych, które mogą służyć jako samodzielne leczenie lub jako uzupełnienie standardowych podejść, szczególnie dla weteranów, u których leki są przeciwwskazane, źle tolerowane lub nieskuteczne. iTBS ma korzystny profil bezpieczeństwa, a działania niepożądane są głównie łagodne i przejściowe (np. dyskomfort skóry głowy, ból głowy lub drganie twarzy). Ryzyko napadu z iTBS jest porównywalne z konwencjonalnymi protokołami TMS, przy czym oba szacuje się na częstość <0,01% przy podawaniu zgodnie z ustalonymi wytycznymi bezpieczeństwa, jak zaplanowano w tym badaniu. Biorąc pod uwagę teoretyczne ryzyko związane z jednoczesnym stosowaniem TMS i stymulantów, to badanie wdroży staranną obserwację, aby zapewnić bezpieczeństwo uczestników. Chociaż to zastosowanie koncentruje się na rozwoju nieinwazyjnej stymulacji mózgu, propozycja przedstawiona tutaj służyłaby również jako uzupełnienie innych opcji niefarmakologicznych dla ADHD, takich jak rehabilitacja poznawcza.

Przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS) jest skutecznym leczeniem depresji, rzucania palenia i OCD oraz ma obiecujące wyniki w leczeniu PTSD. W odniesieniu do ADHD, po leczeniu TMS zaobserwowano wzrost dopaminy w prążkowiu, równoważny efektom dekstroamfetaminy. Standardowy TMS był badany jako leczenie ADHD z mieszanymi wynikami. Lewoprzedczołowy TMS przynosi poprawę w objawach nieuwagi ADHD, podczas gdy inne próby wskazują, że prawa kora przedczołowa jest niedoczynna i może być bardziej efektywnym celem. TMS nad prawą korą przedczołową wykazał korzyści w modulowaniu kontroli hamowania i uwagi. Badania fMRI wykazują hipoaktywację prawej kory przedczołowej podczas kontroli hamowania u osób z ADHD. Ta lateralizacja prawdopodobnie wyjaśnia, dlaczego TMS do lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej mógł przynieść ograniczone odpowiedzi. Niezależnie od tego, kwestie lateralizacji celu podkreślają konieczność podejść precyzyjnych. Dodatkowo konwencjonalne protokoły TMS, które obejmują codzienne sesje przez okres do sześciu tygodni, stanowią znaczne obciążenie czasowe i finansowe. W tym kontekście nastąpił zwiększony wzrost adopcji przerywanej stymulacji theta burst (iTBS), modalności TMS drugiej generacji. iTBS generuje zwiększoną pobudliwość korową, ułatwiając połączenia synaptyczne poprzez domniemane efekty podobne do długotrwałego wzmocnienia. iTBS również wyróżnia się dzięki swojemu korzystnemu profilowi bezpieczeństwa i krótkiemu czasowi trwania. Do tej pory niewiele badań zbadało TBS pod kątem kontroli hamowania, szczególnie w kontekście uzależnienia od nikotyny, z pozytywnymi wynikami celującymi w rIFG. Prawy IFG odgrywa kluczową rolę w modulowaniu odpowiedzi hamującej, zwłaszcza jej komponentu prepotentnego. Ten region korowy jest kluczowym węzłem w obwodzie kontroli hamowania, wraz z przednią dodatkową obszarą ruchową i prążkowiem. Ulepszone odpowiedzi hamujące zostały powiązane z lepszą mediacją odgórną ułatwianą przez rIFG. Mając na uwadze te czynniki, ta propozycja oceni wykonalność i akceptowalność iTBS na kontrolę hamowania poprzez pilotażowe randomizowane badanie kontrolowane, z precyzyjnym funkcjonalnym ukierunkowaniem łączności na IFG. Projekt badaczy, charakteryzujący się wysoką dawką impulsów skoncentrowaną w ciągu jednego dnia, odzwierciedla doświadczenie w dostarczaniu nieinwazyjnej stymulacji mózgu weteranom i wykorzystuje ostatnie postępy w przyspieszonym TMS, które po raz pierwszy umożliwiają duże "dawki" TMS w krótkim okresie, co badacze mają nadzieję zwiększy dostępność. Biorąc pod uwagę rozpowszechnienie deficytów kontroli hamowania w zaburzeniach neuropsychiatrycznych u weteranów, w połączeniu z wyzwaniami związanymi z psychostymulantami, istnieje przekonujące empiryczne uzasadnienie do dążenia do przyspieszonego i rozszerzonego iTBS jako nowej modalności terapeutycznej.