iTBS Acelerada e Estendida a Visar o Controlo Inibitório em Veteranos com TDAH (ACHIEVE)

Os transtornos neuropsiquiátricos, como o Transtorno de Défice de Atenção/Hiperatividade (TDAH), Lesão Cerebral Traumática (LCT), Transtorno de Stress Pós-Traumático (TSPT), Transtorno por Uso de Substâncias (TUS) e a ideação suicida, impõem grandes encargos à saúde pública. Em 2021, os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças reportaram um aumento de 4% na taxa de suicídio, marcando o maior crescimento anual desde 2001, com 14,1 mortes por 100.000 da população padrão dos Estados Unidos.

Entre os Veteranos, a taxa de suicídio não ajustada aumentou de 23,3 por 100.000 em 2001 para 31,7 por 100.000 em 2020, com as taxas mais elevadas (46,1 por 100.000) observadas em Veteranos jovens com idades entre 18 e 34 anos. Estudos indicaram uma associação entre o TDAH e um risco aumentado de suicídio. A prevalência global estimada ao longo da vida de TDAH sintomático em adultos é de 6,8%, com uma prevalência mais elevada observada em Veteranos de combate (10,6%). Além disso, o TDAH constitui um fator de risco importante tanto para a lesão cerebral traumática como para os transtornos por uso de substâncias. Anualmente, são reportados aproximadamente 1,7 milhões de novos casos de LCT, exibindo uma tendência crescente em casos relacionados com combate, frequentemente associados a sequelas cognitivas e psicológicas. Nos EUA, a prevalência estimada ao longo da vida de TSPT é de 6,8%, com taxas mais elevadas em Veteranos (12,9%). O TUS também se destaca como outro contribuinte substancial para o fardo global de doenças, exercendo um impacto dispendioso na saúde, produtividade, taxas de criminalidade, economia e dinâmicas sociais, com uma prevalência ao longo da vida de 9,9%. Uma característica comum entre estes transtornos neuropsiquiátricos prevalentes em Veteranos é um défice no controlo inibitório e um aumento da impulsividade.

O controlo inibitório descreve amplamente a capacidade de conter comportamentos, emoções e pensamentos impulsivos, e suprimir estímulos distractores. Clinicamente, a resposta inibitória comprometida apresenta-se como uma impulsividade aumentada, impactando negativamente o funcionamento afetivo, cognitivo, social e ocupacional. No TDAH, os défices no controlo inibitório e a impulsividade aumentada são centrais, particularmente nas apresentações combinadas e predominantemente hiperativas/impulsivas. Estudos de neuroimagem identificaram consistentemente uma hipoativação no giro frontal inferior direito (GFID), uma região integral para a inibição da resposta. Este comprometimento e a conectividade reduzida entre o GFID e outras regiões cerebrais envolvidas no controlo inibitório contribuem para a impulsividade no TDAH, manifestando-se como uma tomada de decisão deficiente, desregulação emocional e comportamentos de risco. Estes défices podem exacerbar desafios no funcionamento diário, incluindo dificuldades em contextos ocupacionais, relações interpessoais e adesão a regimes de tratamento. No TSPT, perturbações nas redes cerebrais inibitórias comprometem a capacidade de se desligar de estímulos relacionados com trauma e respostas emocionais associadas. Esta disfunção está ligada a um aumento da excitação e impulsividade, que aumentam o risco de condições comórbidas como LCT e TUS. No TUS, a incapacidade de se desligar do comportamento generalizado de procura de drogas constitui um dos seus principais mecanismos subjacentes. Em Veteranos com TUS, a impulsividade surge como um preditor importante de não cumprimento dos cuidados, um aspeto crucial da prevenção de recaídas. Da mesma forma, indivíduos com LCT frequentemente exibem comportamentos impulsivos e uma inibição deficiente, com inibição de resposta prepotente comprometida, afetando negativamente a reabilitação e o funcionamento social. A resposta inibitória também desempenha um papel crítico na ideação suicida, com a impulsividade a funcionar como um fator de risco significativo, especialmente naqueles com um histórico de tentativas de suicídio. A associação entre impulsividade e risco de suicídio é notavelmente pronunciada entre Veteranos, nos quais o controlo inibitório comprometido foi identificado como um preditor potencial de comportamento suicida. Além disso, a investigação indica que veteranos com múltiplas tentativas de suicídio exibem níveis mais elevados de impulsividade em comparação com aqueles com uma única tentativa. O TDAH está ligado a uma maior suscetibilidade ao suicídio, provavelmente devido ao seu fenótipo impulsivo e a um fardo aumentado de comorbidades. Notavelmente, o TDAH permanece um fator de risco independente para comportamento suicida após ajuste para comorbidades como depressão, TUS e TSPT. Juntos, estes resultados destacam o controlo inibitório comprometido e a impulsividade como alvos transdiagnósticos de relevância clínica, particularmente no TDAH, onde estas características são definidoras e preditivas de um risco psiquiátrico mais amplo.

Embora os medicamentos estimulantes (por exemplo, metilfenidato e compostos relacionados) sejam tratamentos de primeira linha aprovados pela FDA para o TDAH, as suas limitações estão cada vez mais bem documentadas em estudos clínicos e populacionais. Embora sejam eficazes para os sintomas de desatenção, a sua eficácia no tratamento da impulsividade, o alvo principal deste estudo, é comparativamente limitada. Além disso, os estimulantes têm uma gama notável de efeitos adversos, incluindo insónia, hiporexia, irritabilidade e maior risco cardiovascular. Adicionalmente, o desenvolvimento de taquifilaxia em alguns pacientes pode atenuar a eficácia terapêutica ao longo do tempo, complicando a gestão a longo prazo. O potencial de uso indevido, desvio e dependência, juntamente com preocupações sobre a relação custo-eficácia a longo prazo e o estigma, destacam ainda mais as limitações clínicas e de saúde pública de depender de estratégias farmacológicas. O uso prolongado de estimulantes também tem sido associado a um risco aumentado de hipertensão e doença arterial. Estas limitações sublinham a necessidade crítica de avaliar intervenções não farmacológicas seguras e eficazes que possam servir como tratamentos independentes ou como adjuvantes às abordagens padrão, particularmente para Veteranos para quem a medicação é contraindicada, mal tolerada ou ineficaz. O iTBS tem um perfil de segurança favorável, com efeitos secundários maioritariamente leves e transitórios (por exemplo, desconforto no couro cabeludo, dor de cabeça ou contrações faciais). O risco de convulsão com iTBS é comparável ao dos protocolos TMS convencionais, com ambos estimados a ter uma incidência <0,01% quando administrados de acordo com as diretrizes de segurança estabelecidas, conforme planeado neste estudo. Dado o risco teórico associado ao uso simultâneo de TMS e estimulantes, este ensaio implementará uma monitorização cuidadosa para garantir a segurança dos participantes. Embora esta aplicação se concentre no desenvolvimento de estimulação cerebral não invasiva, a proposta aqui delineada também serviria como um adjuvante a outras opções não medicamentosas para o TDAH, como a reabilitação cognitiva.

A estimulação magnética transcraniana (TMS) é um tratamento eficaz para a depressão, cessação tabágica e TOC, e tem potencial no tratamento do TSPT. Relativamente ao TDAH, foi observado um aumento na dopamina estriatal, equivalente aos efeitos da dextroanfetamina, após tratamento com TMS. O TMS padrão foi investigado como um tratamento para o TDAH com resultados mistos. O TMS pré-frontal esquerdo produz melhorias nos sintomas de desatenção do TDAH, enquanto outros ensaios indicam que o córtex pré-frontal direito está subativo e pode ser um alvo mais eficaz. O TMS sobre o córtex pré-frontal direito demonstrou benefícios na modulação do controlo inibitório e atenção. Estudos de fMRI demonstram hipoativação do córtex pré-frontal direito durante o controlo inibitório em indivíduos com TDAH. Esta lateralização provavelmente explica porque é que o TMS no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo pode ter produzido respostas limitadas. Independentemente disso, questões de lateralidade no alvo sublinham a necessidade de abordagens de precisão. Além disso, os protocolos TMS convencionais, que envolvem sessões diárias por até seis semanas, representam um fardo substancial de tempo e financeiro. Neste contexto, tem havido uma adoção crescente da Estimulação Intermitente de Theta Burst (iTBS), uma modalidade TMS de segunda geração. O iTBS gerou excitabilidade cortical aumentada, facilitando conexões sinápticas através de efeitos putativos semelhantes à potenciação de longo prazo. O iTBS também se destaca devido ao seu perfil de segurança favorável e duração breve. Até à data, poucos ensaios examinaram o TBS para o controlo inibitório, particularmente no contexto da dependência de nicotina, com resultados positivos a visar o GFID. O GFID exerce um papel fundamental na modulação da resposta inibitória, notavelmente o seu componente prepotente. Esta região cortical é um nó chave dentro do circuito de controlo inibitório, em conjunto com a área motora suplementar prévia e o estriado. Respostas inibitórias melhoradas têm sido associadas a uma mediação top-down melhorada facilitada via GFID. Com estes fatores em mente, esta proposta avaliará a viabilidade e aceitabilidade do iTBS no controlo inibitório através de um ensaio piloto randomizado controlado, com direcionamento de conectividade funcional de precisão do GFID. O desenho dos investigadores, apresentando uma dose elevada de pulsos concentrada num único dia, reflete a experiência de fornecer estimulação cerebral não invasiva a Veteranos, e aproveita os avanços recentes em TMS acelerado que permitem, pela primeira vez, grandes "doses" de TMS num curto período, o que os investigadores esperam que aumente o acesso. Dada a prevalência de défices de controlo inibitório em transtornos neuropsiquiátricos em Veteranos, juntamente com os desafios relacionados com os psicoestimulantes, existe uma justificação empírica convincente para perseguir o iTBS acelerado e prolongado como uma nova modalidade terapêutica.