Kiihdytetty ja Laajennettu iTBS Käsittelee Estokykyä ADHD:ta Sairastavilla Veteraaneilla (ACHIEVE)

Neuropsykiatriset häiriöt, kuten tarkkaavaisuus- ja ylivilkkaushäiriö (ADHD), traumaattinen aivovamma (TBI), posttraumaattinen stressihäiriö (PTSD), päihdehäiriö (SUD) ja itsetuhoisuus, aiheuttavat merkittäviä kansanterveydellisiä taakkoja. Vuonna 2021 Yhdysvaltain tautien torjunta- ja ehkäisykeskus raportoi 4 % nousun itsemurhien määrässä, mikä on suurin vuosittainen nousu vuodesta 2001 lähtien, 14,1 kuolemaa 100 000 asukasta kohden Yhdysvaltojen standardiväestössä.

Sotilaiden keskuudessa korjaamaton itsemurhien määrä nousi 23,3 per 100 000 vuonna 2001 31,7 per 100 000 vuonna 2020, korkeimmat määrät (46,1 per 100 000) havaittiin nuorissa sotilaissa 18–34-vuotiailla. Tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden ADHD:n ja kohonneen itsemurhariskin välillä. Arvioitu maailmanlaajuinen elinaikainen oireilevan ADHD:n esiintyvyys aikuisilla on 6,8 %, korkeampi esiintyvyys havaittiin taisteluissa olleilla sotilailla (10,6 %). Lisäksi ADHD on tärkeä riskitekijä sekä traumaattiselle aivovammalle että päihdehäiriöille. Vuosittain raportoidaan noin 1,7 miljoonaa uutta TBI-tapausta, joissa on nousutrendi taisteluihin liittyvissä tapauksissa, usein liittyen kognitiivisiin ja psykologisiin seurauksiin. Yhdysvalloissa arvioitu PTSD:n elinaikainen esiintyvyys on 6,8 %, korkeammat määrät sotilailla (12,9 %). SUD on myös merkittävä tekijä maailmanlaajuisessa sairauksien taakassa, aiheuttaen kustannuksia terveydelle, tuottavuudelle, rikollisuudelle, taloudelle ja sosiaalisille dynamiikoille, elinaikaisella esiintyvyydellä 9,9 %. Yhteinen piirre näissä yleisissä neuropsykiatrisissa häiriöissä sotilailla on puute estävässä hallinnassa ja lisääntynyt impulsiivisuus.

Estävä hallinta kuvaa laajasti kykyä hillitä impulsiivisia käyttäytymismalleja, tunteita ja ajatuksia, sekä tukahduttaa häiritseviä ärsykkeitä. Kliinisesti heikentynyt estävä reaktio ilmenee kohonneena impulsiivisuutena, haitallisesti vaikuttaen affektiiviseen, kognitiiviseen, sosiaaliseen ja ammatilliseen toimintaan. ADHD:ssa puutteet estävässä hallinnassa ja kohonnut impulsiivisuus ovat keskeisiä, erityisesti yhdistetyissä ja pääasiassa hyperaktiivisissa/impulsiivisissa ilmenemismuodoissa. Neurokuvantamisessa on johdonmukaisesti havaittu aliaktiivisuutta oikeassa alaotsalohkossa (rIFG), alueella, joka on olennainen reaktion estämiselle. Tämä heikentyminen ja vähentynyt yhteys rIFG:n ja muiden estävään hallintaan osallistuvien aivoalueiden välillä edesauttavat impulsiivisuutta ADHD:ssa, ilmentyen huonona päätöksenteossa, emotionaalisena säädynhäiriönä ja riskinottokäyttäytymisenä. Nämä puutteet voivat pahentaa haasteita päivittäisessä toiminnassa, mukaan lukien vaikeudet työympäristöissä, ihmissuhteissa ja hoito-ohjelmien noudattamisessa. PTSD:ssä häiriöt estävissä aivoverkostoissa vaikeuttavat kykyä irrottautua traumaan liittyvistä ärsykkeistä ja niihin liittyvistä emotionaalisista reaktioista. Tämä toimintahäiriö on yhteydessä lisääntyneeseen virittyneisyyteen ja impulsiivisuuteen, mikä lisää riskiä yhteisoireisille tiloille, kuten TBI ja SUD. SUD:ssa kykenemättömyys irrottautua laajalle levinneestä huumeiden etsintäkäyttäytymisestä muodostaa yhden sen päämekanismeista. Sotilailla, joilla on SUD, impulsiivisuus nousee tärkeäksi ennustajaksi hoidon noudattamattomuudelle, ratkaisevana osana relapsin ehkäisyä. Samoin TBI-potilaat usein osoittavat impulsiivista käyttäytymistä ja heikkoa estoa, heikentyneellä vallitsevalla reaktioeston, haitallisesti vaikuttaen kuntoutukseen ja sosiaaliseen toimintaan. Estävä reaktio on myös kriittinen itsetuhoisuudessa, impulsiivisuuden toimien merkittävänä riskitekijänä, erityisesti niillä, joilla on historia itsemurhayrityksistä. Yhteys impulsiivisuuden ja itsemurhariskin välillä on erityisen selvä sotilaiden keskuudessa, joissa heikentynyt estävä hallinta on tunnistettu mahdolliseksi itsetuhoisen käyttäytymisen ennustajaksi. Lisäksi tutkimus osoittaa, että sotilaat, joilla on useita itsemurhayrityksiä, osoittavat korkeampia impulsiivisuustasoja verrattuna yksittäisiin yrityksiin. ADHD on yhteydessä suurempaan altistumiseen itsemurhalle, todennäköisesti sen impulsiivisen fenotyypin ja lisääntyneen yhteisoireisuuden taakan vuoksi. Huomionarvoisesti ADHD pysyy itsenäisenä riskitekijänä itsetuhoiselle käyttäytymiselle säädettyään yhteisoireisuuksille, kuten masennus, SUD ja PTSD. Yhdessä nämä löydökset korostavat heikentynyttä estävää hallintaa ja impulsiivisuutta transdiagnostisina kliinisesti merkityksellisinä kohteina, erityisesti ADHD:ssa, missä nämä piirteet ovat määrittäviä ja ennustavampia laajemmalle psykiatriselle riskille.

Vaikka stimulanttilääkkeet (esim. metyylifenidaatti ja siihen liittyvät yhdisteet) ovat FDA:n hyväksymiä ensilinjan hoitoja ADHD:lle, niiden rajoitukset ovat yhä paremmin dokumentoituja kliinisissä ja väestöpohjaisissa tutkimuksissa. Vaikka tehokkaita tarkkaamattomuuden oireisiin, niiden tehokkuus impulsiivisuuden käsittelyssä, tämän tutkimuksen ensisijaisessa kohteessa, on verrattain rajallinen. Lisäksi stimulanttien huomattava haittavaikutuksien kirjo sisältää unettomuutta, hyporeksiaa, ärtyisyyttä ja suurempaa sydän- ja verisuoniriskiä. Lisäksi tachyfylaksian kehittyminen joillakin potilailla voi heikentää terapeuttista tehokkuutta ajan myötä, vaikeuttaen pitkäaikaishoitoa. Väärinkäytön, kiertelyn ja riippuvuuden mahdollisuus, yhdessä huolenaiheiden kanssa pitkäaikaisesta kustannustehokkuudesta ja stigma, korostavat edelleen farmakologisten strategioiden kliinisiä ja kansanterveydellisiä rajoituksia. Pitkäaikainen stimulanttien käyttö on myös yhteydessä lisääntyneeseen hypertonian ja valtimotaudin riskiin. Nämä rajoitukset korostavat kriittistä tarvetta arvioida turvallisia ja tehokkaita ei-farmakologisia interventioita, jotka voivat toimia joko itsenäisinä hoidoina tai täydentävinä vakiolähestymistapoihin, erityisesti sotilaille, joille lääkitys on vasta-aiheista, huonosti siedetty tai tehotonta. iTBS:llä on suotuisa turvallisuusprofiili, sivuvaikutukset ovat pääasiassa lieviä ja ohimeneviä (esim. päänahan epämukavuus, päänsärky tai kasvonnykäisy). Kouristuksen riski iTBS:llä on verrattavissa perinteisiin TMS-protokolliin, molempien arvioidun esiintyvyyden ollessa <0,01 % kun annosteltu vakiintuneiden turvallisuusohjeiden mukaan, kuten tässä tutkimuksessa suunniteltu. Ottaen huomioon teoreettisen riskin TMS:n ja stimulanttien samanaikaisesta käytöstä, tämä koe toteuttaa huolellisen seurannan varmistaakseen osallistujien turvallisuuden. Vaikka tämä sovellus keskittyy kehittämään ei-invasiivista aivostimulaatiota, ehdotus kuvattuna täällä toimisi myös täydentävänä muille ei-lääkinnällisille vaihtoehdoille ADHD:lle, kuten kognitiiviselle kuntoutukselle.

Transkraniaalinen magneettistimulaatio (TMS) on tehokas hoito masennukseen, tupakoinnin lopettamiseen ja pakko-oireiseen häiriöön, ja on lupaava PTSD:n hoidossa. ADHD:n osalta striataalisen dopamiinin lisäys, vastaava deksamfetamiinin vaikutuksia, havaittiin TMS-hoidon jälkeen. Vakiintunutta TMS:ää on tutkittu ADHD:n hoidossa sekalaisin tuloksin. Vasemman prefrontaalisen TMS:n parannukset ADHD:n tarkkaamattomuuden oireissa, kun taas muut kokeet osoittavat, että oikea prefrontaalinen korteksi on aliaktiivinen ja saattaa olla tehokkaampi kohde. Oikean prefrontaalisen korteksin yli TMS osoitti hyötyjä estävän hallinnan ja tarkkaavaisuuden modulointiin. fMRI-tutkimukset osoittavat oikean prefrontaalisen korteksin aliaktiivisuuden estävän hallinnan aikana ADHD-potilailla. Tämä lateralisointi selittää todennäköisesti, miksi vasemman dorsolateraaliselle prefrontaalikorteksille TMS saattaa tuottaa rajallisia vastauksia. Riippumatta siitä, kohdealueen lateralisointikysymykset korostavat tarvetta tarkkuuslähestymistavoille. Lisäksi perinteiset TMS-protokollat, jotka sisältävät päivittäisiä istuntoja jopa kuuden viikon ajan, aiheuttavat huomattavan aika- ja taloudellisen taakan. Tässä yhteydessä on lisääntynyt intermittent Theta Burst Stimulation (iTBS):n käyttöönotto, toisen sukupolven TMS-muoto. iTBS tuotti tehostettua kortikaalista eksitabiliteettia, helpottaen synaptisia yhteyksiä oletetun pitkäaikaisen potentiaation kaltaisten vaikutusten kautta. iTBS erottuu myös suotuisan turvallisuusprofiilinsa ja lyhyen keston vuoksi. Tähän mennessä harvat kokeet ovat tutkineet TBS:ää estävälle hallinnalle, erityisesti nikotiiniriippuvuuden kontekstissa, positiivisilla tuloksilla kohdennettuna rIFG:lle. Oikea IFG vaikuttaa ratkaisevasti estävän reaktion modulointiin, erityisesti sen vallitsevaan komponenttiin. Tämä kortikaalinen alue on avainpiste estävän hallinnan piirissä, yhdessä pre-supplementaarisen motorisen alueen ja striatumin kanssa. Parannetut estävät reaktiot on yhdistetty tehostettuun ylhäältä alas välitykseen, jota rIFG helpottaa. Näiden tekijöiden huomioon ottaen, tämä ehdotus arvioi iTBS:n toteutettavuutta ja hyväksyttävyyttä estävässä hallinnassa pilottisatunnaistetun kontrolloidun kokeen kautta, tarkkuusfunktionaalisella kytkennällä kohdennettuna IFG:lle. Tutkijoiden suunnitelma, joka sisältää korkean pulssiannoksen keskitettynä yhteen päivään, heijastaa kokemusta ei-invasiivisen aivostimulaation antamisesta sotilaille, ja hyödyntää viimeaikaisia edistysaskeleita kiihdytetyssä TMS:ssä, jotka sallivat ensimmäistä kertaa suuria TMS-”annoksia” lyhyessä ajassa, mitä tutkijat toivovat lisäävän saatavuutta. Ottaen huomioon estävän hallinnan puutteiden yleisyyden neuropsykiatrisissa häiriöissä sotilailla, yhdistettynä psykostimulantteihin liittyviin haasteisiin, on pakottava empiirinen perustelu tavoitella kiihdytettyä ja laajennettua iTBS:ää uutena terapeuttisena muotona.