Akcelerovaná a prodloužená iTBS cílící na inhibiční kontrolu u veteránů s ADHD (ACHIEVE)

Neuropsychiatrické poruchy, jako je porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), traumatické poranění mozku (TBI), posttraumatická stresová porucha (PTSD), porucha užívání návykových látek (SUD) a suicidální chování, představují významné břemeno pro veřejné zdraví. V roce 2021 Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) nahlásila 4% nárůst míry sebevražd, což je největší roční vzestup od roku 2001, s 14,1 úmrtími na 100 000 obyvatel standardní populace Spojených států.

Mezi veterány se neupravená míra sebevražd zvýšila z 23,3 na 100 000 v roce 2001 na 31,7 na 100 000 v roce 2020, přičemž nejvyšší míry (46,1 na 100 000) byly pozorovány u mladých veteránů ve věku 18 až 34 let. Studie naznačují souvislost mezi ADHD a zvýšeným rizikem sebevraždy. Odhadovaná celosvětová celoživotní prevalence symptomatické ADHD u dospělých je 6,8 %, s vyšší prevalencí pozorovanou u bojových veteránů (10,6 %). Kromě toho ADHD představuje významný rizikový faktor jak pro traumatické poranění mozku, tak pro poruchy užívání návykových látek. Ročně je hlášeno přibližně 1,7 milionu nových případů TBI, s rostoucím trendem v případech souvisejících s bojem, často spojených s kognitivními a psychologickými následky. V USA je odhadovaná celoživotní prevalence PTSD 6,8 %, s vyššími mírami u veteránů (12,9 %). SUD také vyniká jako další významný přispěvatel k celosvětové zátěži nemocí, což má nákladný dopad na zdraví, produktivitu, kriminalitu, ekonomiku a sociální dynamiku, s celoživotní prevalencí 9,9 %. Společným znakem těchto převládajících neuropsychiatrických poruch u veteránů je deficit v inhibiční kontrole a zvýšená impulzivita.

Inhibiční kontrola obecně popisuje schopnost potlačit impulzivní chování, emoce a myšlenky a potlačit rušivé podněty. Klinicky se narušená inhibiční odezva projevuje jako zvýšená impulzivita, což negativně ovlivňuje afektivní, kognitivní, sociální a pracovní fungování. U ADHD jsou deficity v inhibiční kontrole a zvýšená impulzivita ústřední, zejména u kombinované a převážně hyperaktivně/impulzivní prezentace. Neurozobrazovací studie důsledně identifikovaly hypoaktivaci v pravém dolním čelním závitu (rIFG), oblasti klíčové pro inhibici odpovědi. Toto poškození a snížená konektivita mezi rIFG a dalšími oblastmi mozku zapojenými do inhibiční kontroly přispívají k impulzivitě u ADHD, která se projevuje jako špatné rozhodování, emoční dysregulace a rizikové chování. Tyto deficity mohou zhoršovat výzvy v každodenním fungování, včetně obtíží v pracovním prostředí, mezilidských vztazích a dodržování léčebných režimů. U PTSD narušení inhibičních mozkových sítí ohrožuje schopnost odpojit se od podnětů souvisejících s traumatem a přidružených emocionálních reakcí. Tato dysfunkce je spojena se zvýšenou vzrušivostí a impulzivitou, což zvyšuje riziko komorbidních stavů, jako jsou TBI a SUD. U SUD neschopnost přerušit všudypřítomné chování hledání drog představuje jeden z hlavních podkladových mechanismů. U veteránů s SUD se impulzivita objevuje jako důležitý prediktor nedodržování péče, což je klíčový aspekt prevence relapsu. Podobně jedinci s TBI často vykazují impulzivní chování a špatnou inhibici, s narušenou prepotentní inhibicí odpovědi, což nepříznivě ovlivňuje rehabilitaci a sociální fungování. Inhibiční odezva také hraje kritickou roli v suicidálním chování, přičemž impulzivita funguje jako významný rizikový faktor, zejména u těch s anamnézou pokusů o sebevraždu. Souvislost mezi impulzivitou a rizikem sebevraždy je výrazná zejména u veteránů, u nichž byla narušená inhibiční kontrola identifikována jako potenciální prediktor suicidálního chování. Navíc výzkum ukazuje, že veteráni s více pokusy o sebevraždu vykazují vyšší úrovně impulzivity ve srovnání s těmi s jedním pokusem. ADHD je spojena s vyšší náchylností k sebevraždě, pravděpodobně kvůli svému impulzivnímu fenotypu a zvýšené zátěži komorbidit. Je pozoruhodné, že ADHD zůstává nezávislým rizikovým faktorem pro suicidální chování i po úpravě na komorbidity, jako je deprese, SUD a PTSD. Společně tyto zjištění zdůrazňují narušenou inhibiční kontrolu a impulzivitu jako transdiagnostické cíle klinického významu, zejména u ADHD, kde jsou tyto rysy definující a prediktivní pro širší psychiatrické riziko.

Ačkoli stimulační léky (např. methylfenidát a příbuzné sloučeniny) jsou schváleny FDA jako léčba první volby pro ADHD, jejich omezení jsou stále více dobře dokumentována v klinických a populačních studiích. Zatímco jsou účinné pro příznaky nepozornosti, jejich účinnost při řešení impulzivity, hlavního cíle této studie, je poměrně omezená. Navíc stimulanty mají značný rozsah nežádoucích účinků, včetně nespavosti, hyporexie, podrážděnosti a většího kardiovaskulárního rizika. Kromě toho vývoj tachyfylaxe u některých pacientů může časem oslabit terapeutickou účinnost, což komplikuje dlouhodobou léčbu. Potenciál pro zneužití, odklonění a závislost, spolu s obavami o dlouhodobou nákladovou efektivitu a stigmatizaci, dále zdůrazňuje klinická a veřejnězdravotní omezení spoléhání se na farmakologické strategie. Dlouhodobé užívání stimulantů bylo také spojeno se zvýšeným rizikem hypertenze a arteriálního onemocnění. Tato omezení zdůrazňují kritickou potřebu vyhodnotit bezpečné a účinné nefarmakologické intervence, které mohou sloužit buď jako samostatné léčby, nebo jako doplňky ke standardním přístupům, zejména pro veterány, u nichž je medikace kontraindikována, špatně snášena nebo neúčinná. iTBS má příznivý bezpečnostní profil, přičemž vedlejší účinky jsou většinou mírné a přechodné (např. nepohodlí na pokožce hlavy, bolest hlavy nebo záškuby obličeje). Riziko záchvatu u iTBS je srovnatelné s konvenčními protokoly TMS, přičemž odhadovaná incidence obou je <0,01 %, pokud jsou aplikovány podle stanovených bezpečnostních pokynů, jak je plánováno v této studii. Vzhledem k teoretickému riziku spojenému se současným užíváním TMS a stimulantů bude tato studie implementovat pečlivé monitorování, aby zajistila bezpečnost účastníků. Zatímco tato aplikace se zaměřuje na vývoj neinvazivní mozkové stimulace, navrhovaný projekt by také sloužil jako doplněk k dalším nefarmakologickým možnostem pro ADHD, jako je kognitivní rehabilitace.

Transkraniální magnetická stimulace (TMS) je účinnou léčbou deprese, odvykání kouření a OCD a slibná je v léčbě PTSD. Pokud jde o ADHD, po léčbě TMS bylo pozorováno zvýšení striatálního dopaminu, ekvivalentní účinkům dextroamfetaminu. Standardní TMS byla zkoumána jako léčba ADHD s různými výsledky. TMS levé prefrontální oblasti přináší zlepšení v příznacích nepozornosti ADHD, zatímco jiné studie naznačují, že pravá prefrontální kůra je hypoaktivní a mohla by být efektivnějším cílem. TMS nad pravou prefrontální kůrou prokázala výhody v modulaci inhibiční kontroly a pozornosti. fMRI studie ukazují hypoaktivaci pravé prefrontální kůry během inhibiční kontroly u jedinců s ADHD. Tato lateralizace pravděpodobně vysvětluje, proč TMS na levou dorzolaterální prefrontální kůru mohla mít omezené reakce. Bez ohledu na to otázky lateralizace cíle zdůrazňují nutnost přesných přístupů. Kromě toho konvenční protokoly TMS, které zahrnují denní sezení po dobu až šesti týdnů, představují značnou časovou a finanční zátěž. V tomto kontextu došlo k zvýšenému přijetí intermitentní Theta Burst Stimulace (iTBS), modality TMS druhé generace. iTBS generovala zvýšenou kortikální excitabilitu, usnadňující synaptická spojení prostřednictvím předpokládaných efektů podobných dlouhodobé potenciace. iTBS také vyniká díky svému příznivému bezpečnostnímu profilu a krátkému trvání. Dosud bylo provedeno několik studií zkoumajících TBS pro inhibiční kontrolu, zejména v kontextu závislosti na nikotinu, s pozitivními výsledky cílenými na rIFG. Pravý IFG hraje klíčovou roli v modulaci inhibiční odpovědi, zejména její prepotentní složky. Tato kortikální oblast je klíčovým uzlem v obvodech inhibiční kontroly, spolu s pre-doplňkovou motorickou oblastí a striatem. Zlepšené inhibiční odpovědi byly spojeny s lepší top-down mediací usnadněnou prostřednictvím rIFG. S ohledem na tyto faktory tento návrh posoudí proveditelnost a přijatelnost iTBS na inhibiční kontrolu prostřednictvím pilotní randomizované kontrolované studie, s přesným cílením funkční konektivity IFG. Návrh výzkumníků, který zahrnuje vysokou dávku pulzů koncentrovanou do jednoho dne, odráží zkušenosti s poskytováním neinvazivní mozkové stimulace veteránům a využívá nedávné pokroky v akcelerované TMS, které poprvé umožňují velké "dávky" TMS v krátkém období, což výzkumníci doufají, že zvýší dostupnost. Vzhledem k prevalenci deficitů inhibiční kontroly napříč neuropsychiatrickými poruchami u veteránů, spolu s výzvami souvisejícími s psychostimulanty, existuje přesvědčivé empirické zdůvodnění pro sledování akcelerované a prodloužené iTBS jako nové terapeutické modality.