iTBS Acelerada y Extendida Dirigida al Control Inhibitorio en Veteranos con TDAH (ACHIEVE)

Los trastornos neuropsiquiátricos como el Trastorno por Déficit de Atención/Hiperactividad (TDAH), la Lesión Cerebral Traumática (LCT), el Trastorno de Estrés Postraumático (TEPT), el Trastorno por Uso de Sustancias (TUS) y la conducta suicida imponen importantes cargas de salud pública. En 2021, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades reportaron un aumento del 4% en la tasa de suicidio, marcando el mayor incremento anual desde 2001, con 14.1 muertes por cada 100,000 de la población estándar de Estados Unidos.

Entre los Veteranos, la tasa de suicidio no ajustada aumentó de 23.3 por cada 100,000 en 2001 a 31.7 por cada 100,000 en 2020, con las tasas más altas (46.1 por cada 100,000) observadas en Veteranos jóvenes de 18 a 34 años. Los estudios han indicado una asociación entre el TDAH y un mayor riesgo de suicidio. La prevalencia global estimada de TDAH sintomático en adultos a lo largo de la vida es del 6.8%, con una mayor prevalencia observada en Veteranos de combate (10.6%). Además, el TDAH constituye un factor de riesgo importante tanto para la lesión cerebral traumática como para los trastornos por uso de sustancias. Anualmente, se reportan aproximadamente 1.7 millones de nuevos casos de LCT, mostrando una tendencia al alza en casos relacionados con el combate, a menudo asociados con secuelas cognitivas y psicológicas. En EE.UU., la prevalencia estimada de TEPT a lo largo de la vida es del 6.8%, con tasas más altas en Veteranos (12.9%). El TUS también se destaca como otro contribuyente sustancial a la carga global de enfermedades, ejerciendo un impacto costoso en la salud, productividad, tasas de criminalidad, economía y dinámicas sociales, con una prevalencia a lo largo de la vida del 9.9%. Una característica común entre estos trastornos neuropsiquiátricos prevalentes en Veteranos es un déficit en el control inhibitorio y una mayor impulsividad.

El control inhibitorio describe ampliamente la capacidad para restringir comportamientos, emociones y pensamientos impulsivos, y suprimir estímulos distractores. Clínicamente, la respuesta inhibitoria deteriorada se presenta como una mayor impulsividad, impactando negativamente el funcionamiento afectivo, cognitivo, social y ocupacional. En el TDAH, los déficits en el control inhibitorio y la mayor impulsividad son centrales, particularmente en las presentaciones combinadas y predominantemente hiperactivas/impulsivas. Los estudios de neuroimagen han identificado consistentemente una hipoactivación en el giro frontal inferior derecho (GFID), una región integral para la inhibición de respuestas. Este deterioro y la conectividad reducida entre el GFID y otras regiones cerebrales involucradas en el control inhibitorio contribuyen a la impulsividad en el TDAH, manifestándose como una mala toma de decisiones, desregulación emocional y comportamientos de riesgo. Estos déficits pueden exacerbar los desafíos en el funcionamiento diario, incluyendo dificultades en entornos ocupacionales, relaciones interpersonales y adherencia a los regímenes de tratamiento. En el TEPT, las interrupciones en las redes cerebrales inhibitorias comprometen la capacidad para desprenderse de estímulos relacionados con el trauma y las respuestas emocionales asociadas. Esta disfunción está vinculada a un aumento de la excitación e impulsividad, lo que eleva el riesgo de condiciones comórbidas como LCT y TUS. En el TUS, la incapacidad para desengancharse del comportamiento generalizado de búsqueda de drogas constituye uno de sus mecanismos subyacentes principales. En Veteranos con TUS, la impulsividad emerge como un predictor importante del incumplimiento de la atención, un aspecto crucial de la prevención de recaídas. De manera similar, los individuos con LCT a menudo exhiben comportamientos impulsivos y una inhibición deficiente, con una inhibición de respuesta prepotente deteriorada, afectando negativamente la rehabilitación y el funcionamiento social. La respuesta inhibitoria también juega un papel crítico en la conducta suicida, con la impulsividad funcionando como un factor de riesgo significativo, especialmente en aquellos con antecedentes de intentos de suicidio. La asociación entre impulsividad y riesgo de suicidio es notablemente pronunciada entre los Veteranos, donde el control inhibitorio deteriorado ha sido identificado como un predictor potencial de comportamiento suicida. Además, la investigación indica que los veteranos con múltiples intentos de suicidio exhiben niveles más altos de impulsividad en comparación con aquellos con un solo intento. El TDAH está vinculado a una mayor susceptibilidad al suicidio, probablemente debido a su fenotipo impulsivo y a una mayor carga de comorbilidades. Notablemente, el TDAH sigue siendo un factor de riesgo independiente para el comportamiento suicida después de ajustar por comorbilidades como depresión, TUS y TEPT. En conjunto, estos hallazgos destacan el control inhibitorio deteriorado y la impulsividad como objetivos transdiagnósticos de relevancia clínica, particularmente en el TDAH, donde estas características son definitorias y predictivas de un riesgo psiquiátrico más amplio.

Aunque los medicamentos estimulantes (por ejemplo, metilfenidato y compuestos relacionados) son tratamientos de primera línea aprobados por la FDA para el TDAH, sus limitaciones están cada vez mejor documentadas en estudios clínicos y poblacionales. Si bien son efectivos para los síntomas de inatención, su eficacia para abordar la impulsividad, el objetivo principal de este estudio, es comparativamente limitada. Además, los estimulantes tienen un rango notable de efectos adversos, incluyendo insomnio, hiporexia, irritabilidad y mayor riesgo cardiovascular. Además, el desarrollo de taquifilaxis en algunos pacientes puede atenuar la efectividad terapéutica con el tiempo, complicando el manejo a largo plazo. El potencial de mal uso, desvío y dependencia, junto con preocupaciones sobre la relación costo-efectividad a largo plazo y el estigma, resaltan aún más las limitaciones clínicas y de salud pública de depender de estrategias farmacológicas. El uso prolongado de estimulantes también se ha asociado con un mayor riesgo de hipertensión y enfermedad arterial. Estas limitaciones subrayan la necesidad crítica de evaluar intervenciones no farmacológicas seguras y efectivas que puedan servir como tratamientos independientes o como complementos a enfoques estándar, particularmente para Veteranos para quienes la medicación está contraindicada, es mal tolerada o es inefectiva. La iTBS tiene un perfil de seguridad favorable, con efectos secundarios en su mayoría leves y transitorios (por ejemplo, malestar en el cuero cabelludo, dolor de cabeza o espasmos faciales). El riesgo de convulsión con iTBS es comparable al de los protocolos convencionales de TMS, estimándose que ambos tienen una incidencia <0.01% cuando se administran de acuerdo con las pautas de seguridad establecidas, como está planeado en este estudio. Dado el riesgo teórico asociado con el uso concurrente de TMS y estimulantes, este ensayo implementará un monitoreo cuidadoso para garantizar la seguridad de los participantes. Si bien esta aplicación se centra en desarrollar estimulación cerebral no invasiva, la propuesta como se describe aquí también serviría como complemento a otras opciones no farmacológicas para el TDAH, como la rehabilitación cognitiva.

La estimulación magnética transcraneal (TMS) es un tratamiento efectivo para la depresión, dejar de fumar y el TOC, y tiene promesa en el tratamiento del TEPT. Respecto al TDAH, se observó un aumento en la dopamina estriatal, equivalente a los efectos de la dextroanfetamina, después del tratamiento con TMS. La TMS estándar ha sido investigada como tratamiento para el TDAH con resultados mixtos. La TMS prefrontal izquierda produce mejoras en los síntomas de inatención del TDAH, mientras que otros ensayos indican que la corteza prefrontal derecha está hipoactiva y podría ser un objetivo más efectivo. La TMS sobre la corteza prefrontal derecha demostró beneficios en la modulación del control inhibitorio y la atención. Los estudios de fMRI demuestran hipoactivación de la corteza prefrontal derecha durante el control inhibitorio en individuos con TDAH. Esta lateralización probablemente explica por qué la TMS en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda podría haber producido respuestas limitadas. Independientemente, las cuestiones de lateralidad en el objetivo subrayan la necesidad de enfoques de precisión. Además, los protocolos convencionales de TMS, que implican sesiones diarias durante hasta seis semanas, representan una carga sustancial de tiempo y dinero. En este contexto, ha habido una mayor adopción de la Estimulación Theta Burst Intermitente (iTBS), una modalidad de TMS de segunda generación. La iTBS generó una excitabilidad cortical mejorada, facilitando conexiones sinápticas a través de efectos putativos similares a la potenciación a largo plazo. La iTBS también se destaca dado su perfil de seguridad favorable y breve duración. Hasta la fecha, pocos ensayos han examinado la TBS para el control inhibitorio, particularmente en el contexto de la adicción a la nicotina, con resultados positivos dirigidos al GFID. El GFID derecho ejerce un papel fundamental en la modulación de la respuesta inhibitoria, notablemente su componente prepotente. Esta región cortical es un nodo clave dentro del circuito de control inhibitorio, en conjunto con el área motora suplementaria pre y el estriado. Las respuestas inhibitorias mejoradas se han asociado con una mediación de arriba hacia abajo mejorada facilitada a través del GFID. Con estos factores en mente, esta propuesta evaluará la viabilidad y aceptabilidad de la iTBS en el control inhibitorio a través de un ensayo controlado aleatorio piloto, con un objetivo de conectividad funcional de precisión del GFID. El diseño de los investigadores, que presenta una dosis alta de pulsos concentrada en un solo día, refleja la experiencia en la administración de estimulación cerebral no invasiva a Veteranos, y aprovecha los avances recientes en TMS acelerada que permiten, por primera vez, grandes "dosis" de TMS en un período corto, lo que los investigadores esperan aumentará el acceso. Dada la prevalencia de déficits de control inhibitorio en trastornos neuropsiquiátricos en Veteranos, junto con los desafíos relacionados con los psicoestimulantes, existe una justificación empírica convincente para perseguir la iTBS acelerada y extendida como una modalidad terapéutica novedosa.