メラノーマ頭蓋内外転移に対する腫瘍溶解性アデノウイルス療法の第I相試験：用量設定および毒性探索

組み入れ基準：

（両群共通）：

患者は、ステージIVの悪性黒色腫を有する18歳以上であること。

患者は、ECOGパフォーマンスステータスが0または1であること（スクリーニング時に実施されていない場合は、スクリーニングから24日以内の医療記録から取得可能）。

患者は、医師の評価に基づき、期待余命が3ヶ月以上であること。

患者は、造影剤を用いた頭部MRI検査を完了できること。

妊娠可能な女性のみ、スクリーニング時に尿または血清妊娠検査が陰性であること。 （注：研究手順が遅延した場合、腫瘍溶解性ウイルス投与の7日以内に検査を繰り返す必要がある場合があります。） 女性は、試験期間中に妊娠した場合、直ちに研究者に通知する意思があること。

妊娠可能な男性および女性は、研究期間中、および男性についてはウイルス投与後最大6ヶ月間、適切な避妊法を実施する意思があること。 本研究で使用が認められる避妊法：

1. 通常の2倍の避妊保護（二重遮断法）として、コンドームと殺精子ゼリーまたはフォーム、またはペッサリーと殺精子ゼリーまたはフォームを使用すること。 殺精子ゼリーまたはフォームは、遮断法（例：コンドームまたはペッサリー）に加えて使用すること。
2. 経口避妊薬（ピル）
3. デポまたは注射による避妊
4. 子宮内避妊器具（IUD）
5. 避妊パッチ（例：オルソエブラ®）
6. ニューバリング®

7. 外科的不妊手術（女性の卵管結紮または子宮摘出、男性の精管切除）

   患者は、研究関連手順の実施前に、書面によるインフォームドコンセントを提供できること、また提供する意思があること。 被験者候補が自ら同意する能力を欠く場合、法的に認められた代理人（LAR）が同意を提供することができる。 この状況では、可能な限り患者の同意（アセント）を求める。

   群Aおよび群Bに登録された患者は、腫瘍内科医の判断により、腫瘍溶解性ウイルス治療を受けながら免疫療法を継続すること。

   以下に定義する正常な血液学的、腎臓、肝臓機能を有すること：

   好中球絶対数（ANC）≧1000/mm³、好中球分画（AGC）≧1500/mm³、白血球数（WBC）≧3000/mm³、血小板数≧100,000/mm³、プロトロンビン時間（PT）、国際標準化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）＜施設上限値の1.5倍、ヘモグロビン＞8.0 g/dL、総血清ビリルビン≦施設上限正常値の1.5倍、AST（SGOT）/ALT（SGPT）≦施設上限正常値の2倍、腫瘍による二次性肝障害がある場合は≦5倍上限正常値（ULN）、血清クレアチニン≦1.5×ULN、または

   クレアチニン値＞施設ULNの1.5倍の参加者については≧40 mL/min

   本研究は、女性および少数派を含めるように設計されたが、介入効果の差を測定するようには設計されていない。 性別に関わらず、男性および女性を募集する。

   人種または認知状態に基づく本研究からの除外はない。 少数派には積極的に参加を募る。

   （群A）：

   患者は、RECIST v1.1基準に基づき、現在の免疫療法レジメンにおいて、頭蓋外疾患の画像学的証拠が安定しているか、または頭蓋外疾患の証拠がないこと。

   患者は、スクリーニングMRIで確認された、組織学的に確認された転移性悪性黒色腫による1個から5個の脳転移を有すること。 それらの病変の少なくとも1つは未治療であり、正確な繰り返し測定に適しており、スクリーニング磁気共鳴画像法（MRI）において、少なくとも1次元で腫瘍径が0.5-3.5cm（群A-腕1）または0.5-2.0cm（群A-腕2）であること。 それらの病変の1つは、定位的術中生検および腫瘍溶解性ウイルス投与のために指定され、計画される。 他の4つの病変は、新たに診断された、安定した、または再発したものであってもよい。

   すべての頭蓋内転移（以下に定義する指標病変および非指標病変）は、視交叉から5mm以上離れており、脳幹の外側に位置すること。

   脳転移は、神経放射線科医によるmRECIST（付録1）に従い、独立して確認可能な測定可能な脳転移でなければならない。

   • 脳転移に対する過去の放射線治療および/または切除は、神経学的後遺症が完全に解消し、少なくとも1つの未治療病変が残っている場合に許可される。

     o 定位放射線治療（SRS）または外科的切除を受けたが、1つ以上の未治療の測定可能な病変が残っている患者は適格であり、未治療の病変は測定可能な標的病変とみなされる。

   • 群Aの患者は、腫瘍溶解性ウイルスの各注射前に、定位的腫瘍溶解性ウイルス注射時に、頭蓋内指標病変の生検を行うことに同意する必要がある。 これは、腫瘍の組織学的確認を得るためである。
   • 群A-腕1に登録された患者については、指標病変は、患者登録時に治療担当神経外科医の判断により、定位的ウイルス接種および外科的切除の両方に外科的にアクセス可能でなければならない。

   群A-腕2に登録された患者については、指標病変は、治療担当神経外科医の判断により、定位的ウイルス接種に外科的にアクセス可能でなければならない。 腕A.2のDL2またはDL3の患者において、第2または第3回ウイルス接種時の前治療生検で生存腫瘍が確認されない場合、患者は前の用量レベルに移される（例：DL2の患者はDL1に、DL3の患者は患者が受けたウイルス注射の回数に応じてDL1または2に移される）。

   群A-腕1および群A-腕2の指標病変が、感覚運動野、言語および記憶皮質として定義される機能的重要皮質内またはその近傍、または皮質脊髄路近傍に位置する場合、登録神経外科医による確認および承認が必要である。

   腫瘍溶解性ウイルス投与を計画していない非指標病変は、スクリーニングMRI脳スキャンにおいて最大径が4.0cmまでであること。 非指標病変は、放射線腫瘍医および神経外科医の判断により、定位放射線治療（SRT）または外科的切除で治療可能である。

   （群B）：

   患者は、RECIST v1.1基準に基づき、現在の免疫療法レジメンにおいて、頭蓋外疾患の画像学的進行の証拠があること。

   群Bに登録された患者は、少なくとも1つの、直接注射または超音波などの画像ガイダンス使用による注射可能な頭蓋外病変を有すること。 病変は、少なくとも1次元で5mm以上の注射可能な皮膚、皮下、またはリンパ節の悪性黒色腫病変でなければならない。

   群Bに登録された患者は、最大4.0cmまでの頭蓋内転移を最大5個まで有してもよいが、この腕に登録された患者にとって頭蓋内転移の存在は必須ではない。 頭蓋内転移を有する患者については、これらの病変は、放射線腫瘍医および神経外科医の判断により、SRT、外科的切除、または全脳放射線治療（WBRT）で治療可能である。

   除外基準

   （両群共通）：

   スクリーニングMRIで診断された頭蓋内転移が5個を超える患者

   研究治療開始2日以内に脳転移に対してWBRTまたはSRTを受けた患者

   治療開始7日以内に、デキサメタゾン1日2mg超と定義される高用量コルチコステロイドを受けた患者。 ただし、1日2mg以下の安定した用量を7日間継続している場合は登録可能。

   画像学的証拠（MRIによる髄膜浸潤）に加え、脳脊髄液（CSF）細胞診陽性と定義される、疑いまたは確認された癌性髄膜炎の患者

   血清乳酸脱水素酵素（LDH）≧上限正常値の1.5倍

   原発性ぶどう膜または粘膜悪性黒色腫

   研究参加能力に影響を与える、制御不能な活動性感染症または不安定または重度の併存疾患。 すべての患者は、ベースライン時に無熱であり、抗ウイルス薬または経口抗生物質を服用していないこと。

   出血性素因の証拠、または手術前に中止できない抗凝固薬または出血リスクを増加させる可能性のある薬剤の使用。 薬剤が、腫瘍溶解性ウイルス投与前に、外科医の臨床的判断に基づき中止可能な場合、患者は適格となる可能性がある。

   指標病変に対する過去の放射線治療または外科的治療は除外事由である。 ただし、非指標病変に対する最大2回までの過去の放射線治療コースまたは外科的切除は、治療された病変が指標病変から15mm以上離れていた限り許可される。

   B型肝炎（HBsAg陽性）、C型肝炎（C型肝炎RNA陽性）、またはHIVの既知の感染

   後天性または先天性/免疫不全症候群および自己免疫疾患などの、既知または疑いのある免疫抑制性疾患を有する患者

   研究者の意見において、ウイルスを送達するために脳室、脳幹、または後頭蓋窩への注射を必要とする腫瘍位置

   MRI検査を受けるための禁忌、例えば：ペースメーカー、心外膜ペーサーワイヤー、注入ポンプ、外科的および/または動脈瘤クリップ、榴散弾片、金属プロテーゼ、磁気特性を有する可能性のあるインプラント、眼内金属体などを有する個人

   腫瘍溶解性ウイルス投与30日前以内の生ワクチン接種

   脳炎、多発性硬化症、その他の中枢神経系感染症または被験者評価を妨げる原発性中枢神経系疾患の既往

   妊娠中または授乳中の女性