Ensayo de Fase 1 de Dosificación, Búsqueda de Toxicidad de la Terapia Oncolítica con Adenovirus para Metástasis Intracraneales y Extracraneales de Melanoma

Criterios de inclusión:

(Para ambos grupos):

Los pacientes deben tener 18 años o más con melanoma en estadio IV.

Los pacientes deben tener un estado funcional ECOG de 0 o 1 (puede obtenerse de los registros médicos dentro de los 24 días previos al cribado si no se realiza durante el cribado).

Los pacientes deben tener una esperanza de vida esperada de ≥3 meses según la evaluación del médico.

Los pacientes deben poder completar una resonancia magnética de la cabeza con contraste.

Para las mujeres con capacidad de gestar, se requiere una prueba de embarazo en orina o suero negativa en el cribado. (Nota: La prueba puede necesitar repetirse dentro de los 7 días previos a la administración del virus oncolítico si el procedimiento de investigación se retrasa). Las mujeres deben estar dispuestas a notificar al investigador inmediatamente si quedan embarazadas en cualquier momento durante el período del ensayo.

Hombres y mujeres con capacidad de gestar deben estar dispuestos a emplear anticoncepción adecuada durante todo el estudio y, para los hombres, hasta 6 meses después de la administración del virus. Métodos anticonceptivos aceptables en este estudio:

1. Usar el doble de la protección anticonceptiva habitual (es decir, doble barrera) utilizando un condón Y gel o espuma espermicida, o un diafragma Y gel o espuma espermicida. Se debe usar gel o espuma espermicida además de un método de barrera (por ejemplo, condón o diafragma).
2. Píldoras anticonceptivas («la píldora»).
3. Anticonceptivos depot o inyectables.
4. DIU (dispositivo intrauterino).
5. Parche anticonceptivo (por ejemplo, Ortho Evra®).
6. NuvaRing®.

7. Esterilización quirúrgica (es decir, ligadura de trompas o histerectomía para mujeres o vasectomía para hombres).

   Los pacientes deben poder y estar dispuestos a proporcionar consentimiento informado por escrito antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el estudio. Un representante legalmente autorizado (LAR) puede proporcionar el consentimiento si el sujeto potencial carece de la capacidad para hacerlo por sí mismo. Se buscará el asentimiento del paciente cuando sea factible en esta situación.

   Para los pacientes inscritos en los Grupos A y B, los pacientes deben continuar con la inmunoterapia mientras reciben tratamiento con virus oncolítico a discreción del oncólogo médico.

   Función hematológica, renal y hepática normal definida por:

   ANC ≥1000/mm³, AGC ≥1500/mm³, leucocitos ≥3000/mm³, plaquetas ≥100 000/mm³, TP, INR o TTP <1,5 veces el límite superior institucional, hemoglobina >8,0 g/dL, bilirrubina sérica total ≤1,5 veces los límites superiores normales institucionales, AST (GOT)/ALT (GPT) ≤2 veces el límite superior normal institucional; ≤5 veces el límite superior normal si hay afectación hepática secundaria al tumor, creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior normal O

   ≥40 mL/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 veces el límite superior institucional.

   Este estudio fue diseñado para incluir mujeres y minorías, pero no fue diseñado para medir diferencias en los efectos de la intervención. Se reclutarán hombres y mujeres sin preferencia de género.

   No habrá exclusión en este estudio basada en raza o estado cognitivo. Se reclutarán activamente minorías para participar.

   (Para el Grupo A):

   Los pacientes deben tener evidencia radiográfica de enfermedad extracraneal estable o ausencia de evidencia de enfermedad extracraneal en el régimen de inmunoterapia actual según los criterios RECIST v1.1.

   Los pacientes deben tener entre una y cinco metástasis cerebrales, identificadas en la resonancia magnética de cribado, de melanoma metastásico confirmado histológicamente. Al menos una de esas lesiones debe estar sin tratar, ser adecuada para mediciones repetidas precisas y tener un diámetro tumoral de 0,5-3,5 cm (Grupo A-Brazo 1) o 0,5-2,0 cm (Grupo A-Brazo 2) en la resonancia magnética [RM] de cribado en al menos una dimensión. Una de esas lesiones se designará como lesión índice y está planificada para biopsia intraoperatoria estereotáctica y administración de virus oncolítico. Las otras cuatro pueden ser de nuevo diagnóstico, estables o recurrentes.

   Todas las metástasis intracraneales (la lesión índice y las lesiones no índice, como se definen a continuación) deben estar ubicadas >5 mm del quiasma óptico y fuera del tronco encefálico.

   Las metástasis cerebrales deben ser una metástasis cerebral medible verificada de forma independiente de acuerdo con mRECIST (Apéndice 1) por Neurorradiología.

   • Se permiten radiación previa y/o escisión de metástasis cerebrales, siempre que las secuelas neurológicas se hayan resuelto completamente y quede al menos una lesión sin tratar.

     o Los pacientes tratados con radiocirugía estereotáctica (SRS) o resección quirúrgica pero que tienen una o más lesiones medibles que permanecen sin tratar serán elegibles y las lesiones no tratadas se considerarán lesiones diana medibles.

   • Los pacientes del Grupo A deberán consentir que se tome una biopsia de la lesión índice intracraneal en el momento de la inyección estereotáctica del virus oncolítico, antes de cada inyección del virus oncolítico. Esto es para obtener confirmación histológica del tumor.
   • Para los pacientes inscritos en el Grupo A-Brazo 1, la lesión índice debe ser quirúrgicamente accesible tanto para la inoculación viral estereotáctica como para la resección quirúrgica a discreción del neurocirujano tratante en el momento de la inscripción del paciente.

   Para los pacientes inscritos en el Grupo A-Brazo 2, la lesión índice debe ser quirúrgicamente accesible para la inoculación viral estereotáctica a discreción del neurocirujano tratante. Entre los pacientes en DL2 o DL3 del Brazo A.2, si la biopsia pretratamiento en la segunda o tercera inoculación viral no demuestra tumor viable, el paciente será trasladado al Nivel de Dosis anterior (por ejemplo, paciente en DL2 trasladado a DL1 o paciente en DL3 trasladado a DL1 o 2 dependiendo de cuántas inyecciones virales recibió el paciente).

   Las lesiones índice en el Grupo A-Brazo 1 y Grupo A-Brazo 2 que se encuentren en o cerca de la corteza elocuente, definida como la franja sensoriomotora, las cortezas del habla y la memoria, o la proximidad a los tractos corticoespinales, deben ser revisadas y aprobadas por el neurocirujano que inscribe al paciente.

   Las lesiones no índice, que no están planificadas para la administración de virus oncolítico, deben medir hasta 4,0 cm en su extensión máxima en la resonancia magnética cerebral de cribado. Las lesiones no índice pueden ser tratadas con radioterapia estereotáctica (SRT) o resección quirúrgica a discreción del radiooncólogo y el neurocirujano.

   (Para el Grupo B):

   Los pacientes deben tener evidencia radiográfica de enfermedad extracraneal progresiva en el régimen de inmunoterapia actual según los criterios RECIST v1.1.

   Los pacientes inscritos en el Grupo B deben tener al menos 1 lesión extracraneal inyectable susceptible de inyección directa o mediante el uso de guía por imagen, como ecografía. La lesión debe ser una lesión cutánea, subcutánea o ganglionar de melanoma inyectable mayor o igual a 5 mm en al menos una dimensión.

   Los pacientes inscritos en el Grupo B pueden tener hasta 5 metástasis intracraneales de hasta 4,0 cm de tamaño; sin embargo, la presencia de metástasis intracraneales no es un requisito para los pacientes inscritos en este brazo. Para pacientes con metástasis intracraneales, estas lesiones pueden ser tratadas con radioterapia estereotáctica (SRT), resección quirúrgica o radioterapia holocraneal (WBRT) a discreción del radiooncólogo y el neurocirujano.

   Criterios de exclusión

   (Para ambos grupos):

   Pacientes con >5 metástasis intracraneales diagnosticadas en la resonancia magnética de cribado.

   Pacientes que recibieron radioterapia holocraneal (WBRT) o radioterapia estereotáctica (SRT) previa para metástasis cerebrales dentro de los 2 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

   Pacientes que recibieron corticosteroides en dosis altas definidos como dexametasona mayor de 2 mg por día dentro de los 7 días previos al inicio de la terapia. Sin embargo, si han estado con una dosis estable de 2 mg o menos por día durante 7 días, pueden ser incluidos.

   Pacientes con enfermedad leptomeníngea sospechada o confirmada definida como evidencia radiográfica por resonancia magnética de afectación leptomeníngea además de citología positiva del líquido cefalorraquídeo (LCR).

   Deshidrogenasa láctica sérica ≥1,5 veces el límite superior de la normalidad.

   Melanoma uveal primario o melanoma de mucosas.

   Infección activa no controlada o condiciones médicas intercurrentes inestables o graves que afectarían la capacidad de participar en el estudio. Todos los pacientes deben estar afebriles al inicio y no estar tomando antivirales o antibióticos orales.

   Evidencia de diátesis hemorrágica o uso de medicación anticoagulante o cualquier medicamento que pueda aumentar el riesgo de sangrado que no pueda suspenderse antes de la cirugía. Si la medicación puede suspenderse, basándose en el criterio clínico del cirujano, antes de la administración del virus oncolítico, el paciente puede ser elegible.

   Radioterapia o terapia quirúrgica previa en la lesión índice es motivo de exclusión. Sin embargo, se permiten hasta un total de 2 cursos previos de tratamiento de radiación o resección quirúrgica en lesiones no índice, siempre que cualquier lesión tratada estuviera >15 mm de la lesión índice.

   Infecciones conocidas con hepatitis B (HBsAg positivo), hepatitis C (ARN de hepatitis C positivo) o VIH.

   Pacientes con trastornos inmunosupresores conocidos o sospechados, como síndromes de inmunodeficiencia adquirida o congénita y enfermedades autoinmunes.

   Posición del tumor que, en opinión del Investigador, requeriría inyección ventricular, del tronco encefálico o de la fosa posterior para administrar el virus.

   Cualquier contraindicación para someterse a resonancia magnética, como: personas con marcapasos, cables de marcapasos epicárdicos, bombas de infusión, clips quirúrgicos y/o de aneurisma, metralla, prótesis metálicas, implantes con potenciales propiedades magnéticas, cuerpos metálicos en los ojos, etc.

   Inoculación con una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la administración del virus oncolítico.

   Antecedentes de encefalitis, esclerosis múltiple, otra infección del SNC o enfermedad primaria del SNC que interferiría con la evaluación del sujeto.

   Mujeres embarazadas o mujeres lactantes que estén amamantando.