Dávkovací, toxicitou hledající, fáze 1 klinické studie onkolitické adenovirové terapie pro intrakraniální a extrakraniální metastázy melanomu

Kritéria pro zařazení:

(Pro obě skupiny):

Pacienti musí být starší 18 let s melanomem ve stadiu IV.

Pacienti musí mít ECOG Performance status 0 nebo 1 (lze získat z lékařské dokumentace do 24 dnů před screeningem, pokud nebyl proveden při screeningu).

Pacienti musí mít podle posouzení lékaře očekávanou délku života ≥3 měsíce.

Pacienti musí být schopni podstoupit MRI hlavy s kontrastem.

U žen v reprodukčním věku je při screeningu vyžadován negativní těhotenský test z moči nebo séra. (Poznámka: Test může být nutné opakovat do 7 dnů po podání onkolytického viru, pokud je vyšetřovací procedura odložena.) Ženy musí být ochotny okamžitě informovat výzkumníka, pokud během studie otěhotní.

Muži a ženy v reprodukčním věku musí být ochotni používat adekvátní antikoncepci po celou dobu studie a muži až 6 měsíců po podání viru. Antikoncepce akceptovatelná v této studii:

1. Použití dvojité ochrany antikoncepcí (tj. dvojitá bariéra) pomocí kondomu A spermicidního gelu nebo pěny, nebo pesar A spermicidního gelu nebo pěny. Spermicidní gel nebo pěna musí být použita navíc k bariérové metodě (např. kondom nebo pesar)
2. Antikoncepční pilulky ("pilulka")
3. Depotní nebo injekční antikoncepce
4. IUD (nitroděložní tělísko)
5. Antikoncepční náplast (např. Ortho Evra®)
6. NuvaRing®

7. Chirurgická sterilizace (tj. podvázání vejcovodů nebo hysterektomie u žen, vasektomie u mužů)

   Pacienti musí být schopni a ochotni poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií. Legálně zmocněný zástupce (LAR) může poskytnout souhlas, pokud potenciální subjekt nemá kapacitu poskytnout souhlas sám. V této situaci bude, pokud to bude možné, vyžádán souhlas pacienta.

   Pacienti zařazení do skupin A a B musí pokračovat v imunoterapii během léčby onkolytickým virem podle uvážení onkologa.

   Normální hematologická, renální a jaterní funkce definovaná:

   ANC ≥1000/mm³ AGC ≥1500/mm³ WBC ≥3000/mm³ Trombocyty ≥100 000/mm³ PT, INR nebo PTT <1,5× institucionální horní hranice Hemoglobin >8,0 g/dL Celkový sérový bilirubin ≤ 1,5× institucionální horní hranice normálu AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2× institucionální horní hranice normálu; ≤5× ULN, pokud je přítomno postižení jater sekundární k nádoru Sérový kreatinin ≤ 1,5× ULN NEBO

   ≥40 mL/min pro účastníky s hladinou kreatininu > 1,5× institucionální ULN

   Tato studie byla navržena tak, aby zahrnovala ženy a menšiny, ale nebyla navržena k měření rozdílů účinků intervence. Muži a ženy budou rekrutováni bez preference pohlaví.

   K vyloučení ze studie nedojde na základě rasy nebo kognitivního stavu. Menšiny budou aktivně rekrutovány k účasti.

   (Pro skupinu A):

   Pacienti musí mít radiologický důkaz stabilního mimolebního onemocnění nebo žádný důkaz mimolebního onemocnění na současném režimu imunoterapie podle kritérií RECIST v1.1.

   Pacienti musí mít mezi jedním a pěti mozkovými metastázami, identifikovanými na screeningovém MRI, z histologicky potvrzeného metastatického melanomu. Alespoň jedna z těchto lézí musí být neléčená, vhodná pro přesná opakovaná měření a mít průměr nádoru buď 0,5–3,5 cm (skupina A–rameno 1) nebo 0,5–2,0 cm (skupina A–rameno 2) na screeningovém magnetickém rezonančním zobrazení [MRI]) v alespoň jednom rozměru. Jedna z těchto lézí bude označena jako indexová léze a plánována pro stereotaktickou intraoperační biopsii a podání onkolytického viru. Zbývající čtyři mohou být nově diagnostikované, stabilní nebo recidivující.

   Všechny intrakraniální metastázy (indexová léze a neindexové léze, jak je definováno níže) musí být umístěny >5 mm od chiasmatu opticum a mimo mozkový kmen.

   Mozkové metastázy musí být nezávisle ověřené měřitelné mozkové metastázy v souladu s mRECIST (Příloha 1) neuroradiologem.

   • Předchozí ozařování a/nebo odstranění mozkových metastáz je povoleno za předpokladu, že neurologické následky zcela vymizely a zůstala alespoň jedna neléčená léze.

     o Pacienti léčení SRS nebo chirurgickou resekcí, kteří mají jednu nebo více měřitelných lézí, které zůstaly neléčené, budou způsobilí a neléčené léze budou považovány za měřitelné cílové léze.

   • Pacienti ve skupině A musí souhlasit s odebráním biopsie intrakraniální indexové léze v době stereotaktické injekce onkolytického viru, před každou injekcí onkolytického viru. Cílem je získat histologické potvrzení nádoru.
   • Pro pacienty zařazené do skupiny A–rameno 1 musí být indexová léze chirurgicky přístupná pro stereotaktickou inokulaci viru i chirurgickou resekci podle uvážení ošetřujícího neurochirurga v době zařazení pacienta.

   Pro pacienty zařazené do skupiny A–rameno 2 musí být indexová léze chirurgicky přístupná pro stereotaktickou inokulaci viru podle uvážení ošetřujícího neurochirurga. Mezi pacienty v DL2 nebo DL3 ramene A.2, pokud předléčebná biopsie při druhé nebo třetí inokulaci viru neprokáže životaschopný nádor, bude pacient přesunut na předchozí dávkovací úroveň (např. pacient v DL2 přesunut na DL1 nebo pacient v DL3 přesunut na DL1 nebo 2 v závislosti na počtu podaných virových injekcí).

   Indexové léze ve skupině A–rameno 1 a skupině A–rameno 2, které se nacházejí v nebo poblíž eloquenní kůry, definované jako senzomotorický pruh, řečové a paměťové kůry, nebo v blízkosti kortikospinálních drah, musí být posouzeny a schváleny zařazujícím neurochirurgem.

   Neindexové léze, které nejsou plánovány pro podání onkolytického viru, musí mít na screeningovém MRI mozku maximální rozsah až 4,0 cm. Neindexová léze/léze může být léčena SRT nebo chirurgickou resekcí podle uvážení radiačního onkologa a neurochirurga.

   (Pro skupinu B):

   Pacienti musí mít radiologický důkaz progresivního mimolebního onemocnění na současném režimu imunoterapie podle kritérií RECIST v1.1.

   Pacienti zařazení do skupiny B musí mít alespoň 1 injikovatelnou mimolební lézi vhodnou pro přímou injekci nebo pomocí zobrazovacího vedení, jako je ultrazvuk. Léze musí být injikovatelná kožní, podkožní nebo uzlinová léze melanomu větší nebo rovna 5 mm v alespoň jednom rozměru.

   Pacienti zařazení do skupiny B mohou mít až 5 intrakraniálních metastáz o velikosti až 4,0 cm; přítomnost intrakraniálních metastáz však není požadavkem pro pacienty zařazené do tohoto ramene. Pro pacienty s intrakraniálními metastázami mohou být tyto léze léčeny SRT, chirurgickou resekcí nebo WBRT podle uvážení radiačního onkologa a neurochirurga.

   Kritéria vyloučení

   (Pro obě skupiny):

   Pacienti s >5 diagnostikovanými intrakraniálními metastázami na screeningovém MRI

   Pacienti, kteří podstoupili předchozí WBRT nebo SRT pro mozkové metastázy do 2 dnů od zahájení léčby ve studii

   Pacienti, kteří užívali vysoké dávky kortikosteroidů definované jako dexamethason větší než 2 mg denně do 7 dnů od zahájení léčby. Pokud však byli na stabilní dávce 2 mg nebo méně denně po dobu 7 dnů, mohou být zařazeni.

   Pacienti s podezřením nebo potvrzeným leptomeningeálním onemocněním definovaným jako radiologický důkaz postižení leptomening na MRI spolu s pozitivní cytologií mozkomíšního moku (CSF)

   Sérová laktátdehydrogenáza ≥1,5× horní hranice normálu

   Primární uveální nebo mukózní melanom

   Aktivní nekontrolovaná infekce nebo nestabilní nebo závažné interkurentní onemocnění, které by ovlivnilo schopnost účasti ve studii. Všichni pacienti musí být bez horečky na začátku a nesmí užívat antivirotika nebo perorální antibiotika.

   Důkaz krvácivé diatézy nebo užívání antikoagulační medikace nebo jakékoli medikace, která může zvýšit riziko krvácení a kterou nelze před operací vysadit. Pokud lze medikaci na základě klinického úsudku chirurga vysadit před podáním onkolytického viru, může být pacient způsobilý.

   Předchozí radiační nebo chirurgická léčba indexové léze je vylučující. Je však povoleno až celkem 2 předchozí kúry radiační léčby nebo chirurgické resekce neindexových lézí za předpokladu, že jakékoli léčené léze byly >15 mm od indexové léze.

   Známé infekce hepatitidou B (pozitivní HBsAg), hepatitidou C (pozitivní RNA hepatitidy C) nebo HIV

   Pacienti se známými nebo podezřelými imunosupresivními poruchami, jako jsou získané nebo vrozené/imunitní deficitní syndromy a autoimunitní onemocnění

   Poloha nádoru, která by podle názoru výzkumníka vyžadovala ventrikulární, mozkověkmennou nebo zadojamkovou injekci pro podání viru

   Jakákoli kontraindikace pro podstoupení MRI, jako například: osoby s kardiostimulátory, epikardiálními kardiostimulačními dráty, infuzními pumpami, chirurgickými a/nebo aneuryzmatickými klipy, střepinami, kovovými protézami, implantáty s potenciálními magnetickými vlastnostmi, kovovými tělesy v očích atd.

   Inokulace živou vakcínou do 30 dnů před podáním onkolytického viru

   Anamnéza encefalitidy, roztroušené sklerózy, jiné CNS infekce nebo primárního CNS onemocnění, které by interferovalo s hodnocením subjektu

   Těhotné ženy nebo kojící ženy, které kojí