Фаза 1 клинического исследования по определению дозировки и токсичности онколитической аденовирусной терапии при внутричерепных и внечерепных метастазах меланомы

Критерии включения:

(Для обеих групп):

Пациенты должны быть в возрасте 18 лет и старше с меланомой IV стадии.

Пациенты должны иметь статус работоспособности по шкале ECOG 0 или 1 (может быть получен из медицинских документов в течение 24 дней до скрининга, если не проводился при скрининге).

Пациенты должны иметь ожидаемую продолжительность жизни ≥3 месяцев по оценке врача.

Пациенты должны быть способны пройти МРТ головы с контрастом.

Для женщин детородного возраста требуется отрицательный тест на беременность в моче или сыворотке при скрининге. (Примечание: тест может потребоваться повторить в течение 7 дней после введения онколитического вируса, если исследовательская процедура отложена). Женщины должны быть готовы немедленно уведомить исследователя, если они забеременеют в любое время в течение испытательного периода.

Мужчины и женщины детородного возраста должны быть готовы использовать адекватную контрацепцию на протяжении всего исследования, а мужчины — до 6 месяцев после введения вируса. Приемлемые методы контрацепции в данном исследовании:

1. Использование двойной защиты от беременности (т.е. двойной барьер) с использованием презерватива И спермицидного геля или пены, или диафрагмы И спермицидного геля или пены. Спермицидный гель или пена должны использоваться в дополнение к барьерному методу (например, презервативу или диафрагме).
2. Противозачаточные таблетки («таблетки»)
3. Депо- или инъекционная контрацепция
4. Внутриматочная спираль (ВМС)
5. Противозачаточный пластырь (например, Ortho Evra®)
6. NuvaRing®

7. Хирургическая стерилизация (т.е. перевязка маточных труб или гистерэктомия для женщин или вазэктомия для мужчин)

   Пациенты должны быть способны и готовы предоставить письменное информированное согласие до выполнения любой процедуры, связанной с исследованием. Законный представитель (LAR) может дать согласие, если потенциальный субъект не способен дать согласие самостоятельно. В этой ситуации по возможности будет запрошено согласие пациента.

   Для пациентов, включенных в группы A и B, пациенты должны продолжать иммунотерапию во время лечения онколитическим вирусом по усмотрению врача-онколога.

   Нормальная гематологическая, почечная и печеночная функция, определяемая как:

   Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥1000/мм³, абсолютное число гранулоцитов (АГК) ≥1500/мм³, лейкоциты (ЛК) ≥3000/мм³, тромбоциты ≥100 000/мм³, ПТ, МНО или АЧТВ <1,5 × верхнего предела учреждения, гемоглобин >8,0 г/дл, общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 верхних нормальных пределов учреждения, АСТ (СГОТ)/АЛТ (СГПТ) ≤2 × верхнего предела нормы учреждения; ≤5 ВПН при вовлечении печени, вторичном по отношению к опухоли, креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВПН ИЛИ

   ≥40 мл/мин для участника с уровнем креатинина > 1,5 × верхнего предела учреждения

   Это исследование было разработано для включения женщин и меньшинств, но не для измерения различий в эффектах вмешательства. Мужчины и женщины будут набираться без предпочтения по полу.

   Не будет исключений из исследования на основе расы или когнитивного статуса. Меньшинства будут активно привлекаться к участию.

   (Для группы A):

   У пациентов должно быть рентгенологическое свидетельство стабильного внечерепного заболевания или отсутствие признаков внечерепного заболевания на текущем режиме иммунотерапии на основе критериев RECIST v1.1.

   У пациентов должно быть от одного до пяти метастазов в головном мозге, выявленных на скрининговой МРТ, из гистологически подтвержденной метастатической меланомы. По крайней мере, одно из этих поражений должно быть нелеченным, подходить для точных повторных измерений и иметь диаметр опухоли либо 0,5–3,5 см (Группа A-Подгруппа 1), либо 0,5–2,0 см (Группа A-Подгруппа 2) на скрининговой магнитно-резонансной томографии [МРТ]) по крайней мере в одном измерении. Одно из этих поражений будет обозначено как индексное и запланировано для стереотаксической интраоперационной биопсии и введения онколитического вируса. Остальные четыре могут быть вновь диагностированными, стабильными или рецидивирующими.

   Все внутричерепные метастазы (индексное поражение и неиндексные поражения, как определено ниже) должны располагаться >5 мм от перекреста зрительных нервов и вне ствола мозга.

   Метастазы в головном мозге должны быть независимо подтвержденным измеримым метастазом в соответствии с mRECIST (Приложение 1) нейрорадиологом.

   • Предыдущая лучевая терапия и/или удаление метастазов в головном мозге разрешены при условии, что неврологические последствия полностью разрешились и осталось по крайней мере одно нелеченное поражение(я).

     o Пациенты, получавшие СРХ или хирургическую резекцию, но имеющие одно или более измеримое(ых) поражение(й), которое осталось нелеченным, будут иметь право на участие, и нелеченные поражения будут считаться измеримыми целевыми поражениями.

   • Пациенты в группе A должны дать согласие на биопсию внутричерепного индексного поражения во время стереотаксической инъекции онколитического вируса, перед каждой инъекцией онколитического вируса. Это необходимо для получения гистологического подтверждения опухоли.
   • Для пациентов, включенных в группу A-Подгруппа 1, индексное поражение должно быть хирургически доступным как для стереотаксической инокуляции вируса, так и для хирургической резекции по усмотрению лечащего нейрохирурга на момент включения пациента.

   Для пациентов, включенных в группу A-Подгруппа 2, индексное поражение должно быть хирургически доступным для стереотаксической инокуляции вируса по усмотрению лечащего нейрохирурга. Среди пациентов в DL2 или DL3 подгруппы A.2, если предлечебная биопсия при второй или третьей инокуляции вируса не демонстрирует жизнеспособную опухоль, пациент будет переведен на предыдущий уровень дозы (например, пациент в DL2 переведен на DL1 или пациент в DL3 переведен на DL1 или 2 в зависимости от того, сколько вирусных инъекций получил пациент).

   Индексные поражения в группе A-Подгруппа 1 и группе A-Подгруппа 2, расположенные в или рядом с элоквентной корой, определяемой как сенсомоторная полоса, речевые и мнемонические корковые области, или близко к кортикоспинальным трактам, должны быть рассмотрены и одобрены включающим нейрохирургом.

   Неиндексные поражения, которые не планируются для введения онколитического вируса, должны иметь размер до 4,0 см в максимальном измерении на скрининговой МРТ головного мозга. Неиндексное(ые) поражение(я) может(гут) быть пролечено(ы) СРТ или хирургической резекцией по усмотрению радиационного онколога и нейрохирурга.

   (Для группы B):

   У пациентов должно быть рентгенологическое свидетельство прогрессирующего внечерепного заболевания на текущем режиме иммунотерапии на основе критериев RECIST v1.1.

   Пациенты, включенные в группу B, должны иметь по крайней мере 1 инъецируемое внечерепное поражение, доступное для прямой инъекции или с использованием навигации по изображениям, такой как ультразвук. Поражение должно быть инъецируемым кожным, подкожным или узловым поражением меланомы размером больше или равным 5 мм по крайней мере в одном измерении.

   Пациенты, включенные в группу B, могут иметь до 5 внутричерепных метастазов размером до 4,0 см; однако наличие внутричерепных метастазов не является требованием для пациентов, включенных в эту подгруппу. Для пациентов с внутричерепными метастазами эти поражения могут быть пролечены СРТ, хирургической резекцией или ОЛТГМ по усмотрению радиационного онколога и нейрохирурга.

   Критерии исключения

   (Для обеих групп):

   Пациенты с >5 диагностированными внутричерепными метастазами на скрининговой МРТ

   Пациенты, получившие предыдущую ОЛТГМ или СРТ по поводу метастазов в головном мозге в течение 2 дней до начала лечения в исследовании

   Пациенты, получавшие высокие дозы кортикостероидов, определяемые как дексаметазон более 2 мг в день в течение 7 дней до начала терапии. Однако, если они находились на стабильной дозе 2 мг или менее в день в течение 7 дней, они могут быть включены.

   Пациенты с подозрением или подтвержденным лептоменингеальным заболеванием, определяемым как рентгенологическое свидетельство по МРТ вовлечения лептоменинкса в дополнение к положительной цитологии спинномозговой жидкости (ЦСЖ)

   Лактатдегидрогеназа сыворотки ≥1,5× верхнего предела нормы

   Первичная увеальная или слизистая меланома

   Активная неконтролируемая инфекция или нестабильные или тяжелые сопутствующие медицинские состояния, которые могут повлиять на способность участвовать в исследовании. Все пациенты должны быть афебрильными на исходном уровне и не принимать противовирусные или пероральные антибиотики.

   Признаки геморрагического диатеза или использование антикоагулянтных препаратов или любых лекарств, которые могут увеличить риск кровотечения и не могут быть отменены до операции. Если препарат может быть отменен, по клиническому суждению хирурга, до введения онколитического вируса, пациент может быть признан подходящим.

   Предыдущая лучевая или хирургическая терапия индексного поражения является исключающим критерием. Однако допускается до 2 предыдущих курсов лучевого лечения или хирургической резекции неиндексных поражений при условии, что любые пролеченные поражения находились >15 мм от индексного поражения.

   Известные инфекции гепатитом B (положительный HBsAg), гепатитом C (положительная РНК гепатита C) или ВИЧ

   Пациенты с известными или подозреваемыми иммуносупрессивными расстройствами, такими как приобретенные или врожденные/иммунодефицитные синдромы и аутоиммунные заболевания

   Положение опухоли, которое, по мнению исследователя, потребует инъекции в желудочек, ствол мозга или заднюю черепную ямку для доставки вируса

   Любое противопоказание для проведения МРТ, такое как: лица с кардиостимуляторами, эпикардиальными проводами, инфузионными насосами, хирургическими и/или аневризматическими клипсами, осколками, металлическими протезами, имплантатами с потенциальными магнитными свойствами, металлическими телами в глазах и т.д.

   Вакцинация живой вакциной в течение 30 дней до введения онколитического вируса

   История энцефалита, рассеянного склероза, других инфекций ЦНС или первичных заболеваний ЦНС, которые могут помешать оценке субъекта

   Женщины, которые беременны, или кормящие женщины, которые кормят грудью