Dosisfindungs-, Toxizitätssuchende, Phase-1-Studie zur onkolytischen adenoviralen Therapie bei intrakraniellen und extrakraniellen Melanommetastasen

Einschlusskriterien:

(Für beide Gruppen):

Patienten müssen 18 Jahre oder älter sein und ein Stadium-IV-Melanom aufweisen.

Patienten müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 haben (kann innerhalb von 24 Tagen nach dem Screening aus medizinischen Unterlagen entnommen werden, wenn nicht beim Screening durchgeführt).

Patienten müssen eine erwartete Lebenserwartung von ≥3 Monaten basierend auf ärztlicher Einschätzung haben.

Patienten müssen in der Lage sein, eine MRT des Kopfes mit Kontrastmittel durchzuführen.

Für Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest beim Screening erforderlich. (Hinweis: Der Test muss möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Verabreichung des onkolytischen Virus wiederholt werden, wenn der Untersuchungsvorgang verzögert wird). Frauen müssen bereit sein, den Prüfarzt sofort zu benachrichtigen, wenn sie während des Studienzeitraums schwanger werden.

Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Studie und für Männer bis zu 6 Monate nach der Virusverabreichung angemessene Verhütungsmethoden anwenden. In dieser Studie akzeptable Verhütungsmethoden:

1. Verwendung doppelten Schutzes durch Verhütung (d.h. doppelte Barriere) durch Verwendung eines Kondoms UND spermiziden Gels oder Schaums oder eines Diaphragmas UND spermiziden Gels oder Schaums. Ein spermizides Gel oder Schaum muss zusätzlich zu einer Barriere-Methode (z.B. Kondom oder Diaphragma) verwendet werden.
2. Antibabypillen ("Die Pille")
3. Depot- oder injizierbare Verhütung
4. IUP (Intrauterinpessar)
5. Verhütungspflaster (z.B. Ortho Evra®)
6. NuvaRing®

7. Chirurgische Sterilisation (d.h. Tubenligatur oder Hysterektomie bei Frauen oder Vasektomie bei Männern)

   Patienten müssen vor der Durchführung studiengelterter Verfahren in der Lage und bereit sein, eine schriftliche Einwilligungserklärung abzugeben. Ein gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (GBV) kann die Einwilligung erteilen, wenn der potenzielle Proband nicht in der Lage ist, selbst einzuwilligen. In dieser Situation wird, soweit möglich, die Zustimmung des Patienten eingeholt.

   Für Patienten, die in die Gruppen A und B aufgenommen werden, müssen Patienten nach Ermessen des medizinischen Onkologen während der onkolytischen Virustherapie mit der Immuntherapie fortfahren.

   Normale hämatologische, renale und Leberfunktion definiert durch:

   ANC ≥1000/mm³ AGC ≥1500/mm³ Leukozyten ≥3000/mm³ Thrombozyten ≥100.000/mm³ PT, INR oder PTT <1,5-fache der institutionellen Obergrenze Hämoglobin >8,0 g/dL Gesamt-Bilirubin im Serum ≤ 1,5-fache der institutionellen Obergrenze AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institutionelle Obergrenze des Normbereichs; ≤5 ULN bei Leberbeteiligung durch den Tumor Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER

   ≥40 mL/min für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 × institutionelle ULN

   Diese Studie wurde konzipiert, um Frauen und Minderheiten einzuschließen, aber nicht, um Unterschiede in den Interventionseffekten zu messen. Männer und Frauen werden ohne Geschlechterpräferenz rekrutiert.

   Kein Ausschluss von dieser Studie basierend auf Rasse oder kognitivem Status. Minderheiten werden aktiv zur Teilnahme rekrutiert.

   (Für Gruppe A):

   Patienten müssen radiologische Hinweise auf stabile extrakranielle Erkrankung oder keine Hinweise auf extrakranielle Erkrankung unter der aktuellen Immuntherapie basierend auf RECIST v1.1-Kriterien haben.

   Patienten müssen zwischen einer und fünf Hirnmetastasen haben, die im Screening-MRT identifiziert wurden, von histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom. Mindestens eine dieser Läsionen muss unbehandelt sein, für wiederholte genaue Messungen geeignet sein und einen Tumordurchmesser von entweder 0,5-3,5 cm (GruppeA-Arm1) oder 0,5-2,0 cm (GruppeA-Arm2) im Screening-Magnetresonanztomographie [MRT]) in mindestens einer Dimension aufweisen. Eine dieser Läsionen wird als Indexläsion bezeichnet und für stereotaktische intraoperative Biopsie und onkolytische Virusverabreichung geplant. Die anderen vier können neu diagnostiziert, stabil oder rezidivierend sein.

   Alle intrakraniellen Metastasen (die Indexläsion und die Nicht-Index-Läsionen, wie unten definiert) müssen >5 mm vom Chiasma opticum entfernt und außerhalb des Hirnstamms liegen.

   Die Hirnmetastasen müssen eine unabhängig verifizierte messbare Hirnmetastase gemäß mRECIST (Anhang 1) durch Neuroradiologie sein.

   • Frühere Bestrahlung und/oder Exzision von Hirnmetastasen sind erlaubt, vorausgesetzt, neurologische Folgen sind vollständig abgeklungen und mindestens eine unbehandelte Läsion verbleibt.

     o Patienten, die mit SRS oder chirurgischer Resektion behandelt wurden, aber eine oder mehrere messbare Läsion(en) haben, die unbehandelt blieben, sind berechtigt, und die unbehandelten Läsionen werden als messbare Ziel-Läsionen betrachtet.

   • Patienten in Gruppe A müssen zustimmen, zum Zeitpunkt der stereotaktischen onkolytischen Virusinjektion eine Biopsie der intrakraniellen Indexläsion entnehmen zu lassen, vor jeder Injektion des onkolytischen Virus. Dies dient der histologischen Bestätigung des Tumors.
   • Für Patienten in Gruppe A-Arm1 muss die Indexläsion zum Zeitpunkt der Patientenaufnahme nach Ermessen des behandelnden Neurochirurgen sowohl für stereotaktische Virusinokulation als auch chirurgische Resektion chirurgisch zugänglich sein.

   Für Patienten in GruppeA-Arm2 muss die Indexläsion nach Ermessen des behandelnden Neurochirurgen für stereotaktische Virusinokulation chirurgisch zugänglich sein. Unter Patienten in DL2 oder DL3 von Arm A.2, wenn die Vorbehandlungsbiopsie bei der zweiten oder dritten Virusinokulation keinen lebensfähigen Tumor zeigt, wird der Patient auf die vorherige Dosisstufe versetzt (z.B. Patient in DL2 auf DL1 oder Patient in DL3 auf DL1 oder 2, abhängig davon, wie viele Virusinjektionen der Patient erhalten hat).

   Indexläsionen in GruppeA-Arm1 und GruppeA-Arm2, die in oder nahe eloquenter Hirnrinde liegen, definiert als sensomotorischer Streifen, Sprach- und Gedächtniskortizes oder Nähe zu kortikospinalen Bahnen, müssen vom aufnehmenden Neurochirurgen überprüft und genehmigt werden.

   Nicht-Index-Läsionen, die nicht für onkolytische Virusverabreichung geplant sind, müssen im Screening-MRT-Hirnscan bis zu 4,0 cm im maximalen Ausmaß messen. Die Nicht-Index-Läsion(en) können nach Ermessen des Strahlentherapeuten und Neurochirurgen mit SRT oder chirurgischer Resektion behandelt werden.

   (Für Gruppe B):

   Patienten müssen radiologische Hinweise auf progressive extrakranielle Erkrankung unter der aktuellen Immuntherapie basierend auf RECIST v1.1-Kriterien haben.

   Patienten in Gruppe B müssen mindestens 1 injizierbare extrakranielle Läsion haben, die für direkte Injektion oder unter Verwendung von Bildführung, wie Ultraschall, geeignet ist. Die Läsion muss eine injizierbare kutane, subkutane oder nodale Melanomläsion sein, die größer oder gleich 5 mm in mindestens einer Dimension ist.

   Patienten in Gruppe B können bis zu 5 intrakranielle Metastasen bis zu 4,0 cm Größe haben; jedoch ist das Vorhandensein intrakranieller Metastasen keine Voraussetzung für Patienten in diesem Arm. Für Patienten mit intrakraniellen Metastasen können diese Läsionen nach Ermessen des Strahlentherapeuten und Neurochirurgen mit SRT, chirurgischer Resektion oder Ganzhirnbestrahlung behandelt werden.

   Ausschlusskriterien

   (Für beide Gruppen):

   Patienten mit >5 diagnostizierten intrakraniellen Metastasen im Screening-MRT

   Patienten, die innerhalb von 2 Tagen vor Studienbehandlungsbeginn eine Ganzhirnbestrahlung oder SRT für Hirnmetastasen erhalten haben

   Patienten, die innerhalb von 7 Tagen vor Therapiebeginn hochdosierte Kortikosteroide erhalten haben, definiert als Dexamethason größer als 2 mg pro Tag. Wenn sie jedoch 7 Tage lang eine stabile Dosis von 2 mg oder weniger pro Tag eingenommen haben, können sie aufgenommen werden.

   Patienten mit Verdacht auf oder bestätigter Leptomeningealkarzinose, definiert als radiologischer Hinweis durch MRT auf Leptomeningebeteiligung zusätzlich zu positiver Liquorzytologie

   Serum-Laktatdehydrogenase ≥1,5-fache der Obergrenze des Normbereichs

   Primäres uveales oder mukosales Melanom

   Aktive unkontrollierte Infektion oder instabile oder schwere interkurrente medizinische Zustände, die die Teilnahmefähigkeit an der Studie beeinträchtigen würden. Alle Patienten müssen bei Baseline fieberfrei sein und keine antiviralen oder oralen Antibiotika einnehmen.

   Hinweise auf Blutungsneigung oder Verwendung von Antikoagulanzien oder Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen können, die vor der Operation nicht abgesetzt werden können. Wenn das Medikament nach klinischem Urteil des Chirurgen vor der onkolytischen Virusverabreichung abgesetzt werden kann, ist der Patient möglicherweise berechtigt.

   Frühere Strahlen- oder chirurgische Therapie der Indexläsion ist ausschließend. Jedoch sind bis zu insgesamt 2 vorherige Strahlenbehandlungen oder chirurgische Resektionen von Nicht-Index-Läsionen erlaubt, solange behandelte Läsionen >15 mm von der Indexläsion entfernt waren.

   Bekannte Infektionen mit Hepatitis B (positive HBsAg), Hepatitis C (positive Hepatitis-C-RNA) oder HIV

   Patienten mit bekannten oder vermuteten immunsuppressiven Störungen, wie erworbenen oder angeborenen Immundefektsyndromen und Autoimmunerkrankungen

   Tumorposition, die nach Meinung des Prüfarztes eine ventrikuläre, Hirnstamm- oder Hinterhauptsgrubeninjektion erfordern würde, um das Virus zu verabreichen

   Jede Kontraindikation für die Durchführung einer MRT, wie z.B.: Personen mit Herzschrittmachern, epikardialen Schrittmacherdrähten, Infusionspumpen, chirurgischen und/oder Aneurysmenclips, Schrapnell, Metallprothesen, Implantaten mit potenziellen magnetischen Eigenschaften, metallischen Fremdkörpern in den Augen usw.

   Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor der onkolytischen Virusverabreichung

   Vorgeschichte von Enzephalitis, Multipler Sklerose, anderen ZNS-Infektionen oder primären ZNS-Erkrankungen, die die Patientenbewertung beeinträchtigen würden

   Schwangere Frauen oder stillende Frauen, die stillen