针对黑色素瘤颅内和颅外转移的溶瘤腺病毒疗法的剂量范围、毒性探索、1期临床试验

纳入标准：

（适用于两组）：

患者必须为18岁及以上IV期黑色素瘤患者。

患者必须具有ECOG体能状态0或1（若在筛选时未进行评估，可在筛选24天内从医疗记录中获取）。

根据医生评估，患者预期寿命必须≥3个月。

患者必须能够完成头部增强磁共振成像（MRI）。

仅对于有生育能力的女性，在筛选时需进行尿液或血清妊娠试验阴性。（注：若研究程序延迟，可能需要在溶瘤病毒给药前7天内重复试验。）女性必须在试验期间任何时间怀孕时立即通知研究者。

有生育能力的男性和女性必须在整个研究期间以及男性在病毒给药后长达6个月内愿意采取充分避孕措施。本研究中可接受的避孕方法包括：

1. 使用双重屏障避孕（即双重保护），如避孕套加杀精胶或泡沫，或子宫帽加杀精胶或泡沫。杀精胶或泡沫必须与屏障法（如避孕套或子宫帽）同时使用。
2. 口服避孕药（“避孕药”）
3. 长效或注射避孕药
4. 宫内节育器（IUD）
5. 避孕贴片（如Ortho Evra®）
6. NuvaRing®

7. 手术绝育（即女性输卵管结扎或子宫切除术，或男性输精管切除术）

   患者必须能够在进行任何与研究相关的程序前提供书面知情同意。若潜在受试者自身无同意能力，可由法定授权代表（LAR）提供同意。在此情况下，将尽可能寻求患者同意。

   对于入组A组和B组的患者，根据肿瘤内科医生的判断，患者必须在接受溶瘤病毒治疗期间继续接受免疫治疗。

   血液学、肾脏和肝功能正常，定义如下：

   中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000/mm³，粒细胞绝对计数（AGC）≥1500/mm³，白细胞计数（WBC）≥3000/mm³，血小板≥100,000/mm³，凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）或部分凝血活酶时间（PTT）＜1.5倍机构上限，血红蛋白＞8.0 g/dL，血清总胆红素≤1.5倍机构正常上限，天冬氨酸氨基转移酶（AST/SGOT）/丙氨酸氨基转移酶（ALT/SGPT）≤2倍机构正常上限；若因肿瘤继发肝脏受累则≤5倍正常上限（ULN），血清肌酐≤1.5倍ULN或

   对于肌酐水平＞1.5倍机构ULN的参与者，肌酐清除率≥40 mL/min

   本研究设计纳入女性和少数族裔，但并非旨在测量干预效果的差异。将招募男性和女性，无性别偏好。

   本研究不会基于种族或认知状态进行排除。将积极招募少数族裔参与。

   （对于A组）：

   患者必须根据RECIST v1.1标准，在当前免疫治疗方案下具有稳定的颅外疾病影像学证据或无颅外疾病证据。

   患者必须在筛选MRI上识别出1至5个脑转移灶，这些转移灶来自经组织学确认的转移性黑色素瘤。其中至少一个病灶必须未经治疗、适合进行准确重复测量，并且在至少一个维度上肿瘤直径为0.5-3.5厘米（A组-第1亚组）或0.5-2.0厘米（A组-第2亚组）（基于筛选磁共振成像[MRI]）。其中一个病灶将被指定为索引病灶，并计划进行立体定向术中活检和溶瘤病毒给药。其他四个病灶可以是新诊断的、稳定的或复发的。

   所有颅内转移灶（索引病灶和非索引病灶，定义如下）必须位于距离视交叉＞5毫米且脑干以外的区域。

   脑转移灶必须是经神经放射学根据mRECIST（附录1）独立验证的可测量脑转移灶。

   • 允许既往对脑转移灶进行放疗和/或切除，前提是神经后遗症已完全缓解，且至少有一个未治疗的病灶残留。

     o 接受立体定向放射外科（SRS）或手术切除治疗但有一个或多个可测量病灶未治疗的患者符合资格，未治疗的病灶将被视为可测量靶病灶。

   • A组患者需同意在每次溶瘤病毒注射前，在立体定向溶瘤病毒注射时对颅内索引病灶进行活检。这是为了获得肿瘤的组织学确认。
   • 对于入组A组-第1亚组的患者，索引病灶必须在患者入组时根据治疗神经外科医生的判断，在立体定向病毒接种和手术切除方面均具有手术可及性。

   对于入组A组-第2亚组的患者，索引病灶必须根据治疗神经外科医生的判断，在立体定向病毒接种方面具有手术可及性。在A.2亚组的剂量水平2（DL2）或剂量水平3（DL3）患者中，若第二次或第三次病毒接种前的活检未显示存活肿瘤，患者将被移至前一个剂量水平（例如，DL2患者移至DL1，或DL3患者移至DL1或DL2，具体取决于患者接受的病毒注射次数）。

   A组-第1亚组和A组-第2亚组中位于或靠近功能皮层（定义为感觉运动带、言语和记忆皮层，或靠近皮质脊髓束）的索引病灶必须由入组神经外科医生审查和批准。

   非索引病灶（未计划进行溶瘤病毒给药的病灶）在筛选脑部MRI扫描中的最大范围必须≤4.0厘米。非索引病灶可根据放射肿瘤科医生和神经外科医生的判断，接受立体定向放疗（SRT）或手术切除治疗。

   （对于B组）：

   患者必须根据RECIST v1.1标准，在当前免疫治疗方案下具有进展性颅外疾病的影像学证据。

   入组B组的患者必须至少有一个可注射的颅外病灶，适合直接注射或通过影像引导（如超声）进行注射。该病灶必须是可注射的皮肤、皮下或淋巴结黑色素瘤病灶，在至少一个维度上≥5毫米。

   入组B组的患者最多可有5个颅内转移灶，大小≤4.0厘米；然而，颅内转移灶的存在并非本亚组患者的必要条件。对于有颅内转移灶的患者，这些病灶可根据放射肿瘤科医生和神经外科医生的判断，接受立体定向放疗（SRT）、手术切除或全脑放疗（WBRT）治疗。

   排除标准

   （适用于两组）：

   筛选MRI上诊断出＞5个颅内转移灶的患者

   在研究治疗开始前2天内接受过全脑放疗（WBRT）或立体定向放疗（SRT）治疗脑转移灶的患者

   在开始治疗前7天内接受过高剂量皮质类固醇（定义为地塞米松＞2毫克/天）的患者。然而，若他们已稳定使用≤2毫克/天的剂量持续7天，则可以入组。

   疑似或确诊软脑膜疾病的患者，定义为MRI显示软脑膜受累的影像学证据加上脑脊液（CSF）细胞学阳性

   血清乳酸脱氢酶≥1.5倍正常上限

   原发性葡萄膜或黏膜黑色素瘤

   活动性未控制的感染或不稳定或严重的并发医疗状况，这些状况会影响参与研究的能力。所有患者在基线时必须无发热，且未服用抗病毒药物或口服抗生素。

   有出血素质证据或使用抗凝药物或任何可能增加出血风险的药物，且无法在手术前停用。若根据外科医生的临床判断，该药物可在溶瘤病毒给药前停用，则患者可能符合资格。

   既往对索引病灶进行放疗或手术治疗是排除性的。然而，只要任何治疗过的病灶距离索引病灶＞15毫米，允许对非索引病灶进行最多2个疗程的既往放疗或手术切除治疗。

   已知感染乙型肝炎（HBsAg阳性）、丙型肝炎（丙型肝炎RNA阳性）或HIV

   已知或疑似免疫抑制性疾病患者，如获得性或先天性/免疫缺陷综合征和自身免疫性疾病

   肿瘤位置在研究者看来需要心室、脑干或后颅窝注射才能递送病毒

   任何进行MRI的禁忌症，例如：携带起搏器、心外膜起搏导线、输液泵、手术和/或动脉瘤夹、弹片、金属假体、具有潜在磁性的植入物、眼内金属异物等

   在溶瘤病毒给药前30天内接种过活疫苗

   有脑炎、多发性硬化症、其他中枢神经系统感染或原发性中枢神经系统疾病病史，这些疾病会干扰受试者评估

   怀孕的女性或正在哺乳的母乳喂养女性