Faza 1 badania onkologicznej terapii adenowirusowej dla przerzutów czerniaka wewnątrz- i zewnątrzczaszkowych: określenie zakresu dawek i toksyczności

Kryteria włączenia:

(dla obu grup):

Pacjenci muszą mieć 18 lat lub więcej oraz czerniaka w stadium IV.

Pacjenci muszą mieć status sprawności ECOG 0 lub 1 (może być uzyskany z dokumentacji medycznej w ciągu 24 dni od badań przesiewowych, jeśli nie został wykonany podczas badań przesiewowych).

Pacjenci muszą mieć oczekiwaną długość życia ≥3 miesięcy według oceny lekarza.

Pacjenci muszą być w stanie wykonać rezonans magnetyczny głowy z kontrastem.

Tylko dla kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny test ciążowy z moczu lub surowicy podczas badań przesiewowych. (Uwaga: Test może wymagać powtórzenia w ciągu 7 dni od podania wirusa onkolitycznego, jeśli procedura badawcza zostanie opóźniona). Kobiety muszą być gotowe niezwłocznie powiadomić badacza, jeśli zajdą w ciążę w dowolnym momencie trwania badania.

Mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą być gotowi stosować odpowiednią antykoncepcję przez cały okres badania, a mężczyźni do 6 miesięcy od podania wirusa. Metody antykoncepcji dopuszczalne w tym badaniu:

1. Stosowanie podwójnej ochrony antykoncepcyjnej (tj. podwójna bariera) poprzez używanie prezerwatywy ORAZ żelu lub pianki plemnikobójczej, albo diafragmy ORAZ żelu lub pianki plemnikobójczej. Żel lub pianka plemnikobójcza musi być używana dodatkowo do metody barierowej (np. prezerwatywy lub diafragmy).
2. Tabletki antykoncepcyjne („pigułka”).
3. Antykoncepcja depotowa lub w formie zastrzyków.
4. Wkładka domaciczna (IUD).
5. Plaster antykoncepcyjny (np. Ortho Evra®).
6. NuvaRing®.
7. Sterylizacja chirurgiczna (tj. podwiązanie jajowodów lub histerektomia u kobiet lub wazektomia u mężczyzn).

Pacjenci muszą być zdolni i gotowi wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem. Prawnie upoważniony przedstawiciel (LAR) może wyrazić zgodę, jeśli potencjalny uczestnik nie jest w stanie samodzielnie jej wyrazić. W takiej sytuacji, jeśli to możliwe, będzie poszukiwana asenta pacjenta.

Pacjenci zakwalifikowani do grup A i B muszą kontynuować immunoterapię podczas leczenia wirusem onkolitycznym, według uznania onkologa klinicznego.

Prawidłowa funkcja hematologiczna, nerkowa i wątrobowa, zdefiniowana jako:

ANC ≥1000/mm³, AGC ≥1500/mm³, WBC ≥3000/mm³, płytki krwi ≥100 000/mm³, PT, INR lub PTT <1,5 × górnej granicy normy instytucjonalnej, hemoglobina >8,0 g/dL, całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × górnej granicy normy instytucjonalnej, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × górnej granicy normy instytucjonalnej; ≤5 × górnej granicy normy, jeśli występuje zajęcie wątroby wtórne do guza, kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górnej granicy normy LUB

≥40 mL/min dla uczestnika z poziomem kreatyniny > 1,5 × górnej granicy normy instytucjonalnej.

Badanie zostało zaprojektowane, aby uwzględnić kobiety i mniejszości, ale nie było zaprojektowane do pomiaru różnic w efektach interwencji. Mężczyźni i kobiety będą rekrutowani bez preferencji płci.

Żadne wykluczenie z tego badania nie będzie oparte na rasie lub statusie poznawczym. Mniejszości będą aktywnie rekrutowane do udziału.

(dla grupy A):

Pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody stabilnej choroby pozaczaszkowej lub brak dowodów choroby pozaczaszkowej w obecnym schemacie immunoterapii, zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.

Pacjenci muszą mieć od jednego do pięciu przerzutów do mózgu, zidentyfikowanych na przesiewowym MRI, z histologicznie potwierdzonego przerzutowego czerniaka. Co najmniej jedna z tych zmian musi być nieleczona, nadawać się do dokładnych powtarzanych pomiarów i mieć średnicę guza wynoszącą 0,5–3,5 cm (GrupaA-Ramie1) lub 0,5–2,0 cm (GrupaA-Ramie2) w co najmniej jednym wymiarze na przesiewowym obrazowaniu rezonansu magnetycznego [MRI]). Jedna z tych zmian zostanie wyznaczona jako zmiana indeksowa i zaplanowana do stereotaktycznej biopsji śródoperacyjnej i podania wirusa onkolitycznego. Pozostałe cztery mogą być nowo zdiagnozowane, stabilne lub nawracające.

Wszystkie przerzuty śródczaszkowe (zmiana indeksowa i zmiany nieindeksowe, jak zdefiniowano poniżej) muszą być zlokalizowane >5 mm od skrzyżowania wzrokowego i poza pniem mózgu.

Przerzuty do mózgu muszą być niezależnie zweryfikowanym mierzalnym przerzutem do mózgu zgodnie z mRECIST (Załącznik 1) przez neuroradiologa.

• Dopuszcza się wcześniejszą radioterapię i/lub wycięcie przerzutów do mózgu, pod warunkiem, że następstwa neurologiczne całkowicie ustąpiły i pozostała co najmniej jedna nieleczona zmiana. Pacjenci leczeni SRS lub chirurgiczną resekcją, którzy mają jedną lub więcej mierzalnych zmian, które pozostały nieleczone, będą kwalifikowalni, a nieleczone zmiany będą uznawane za mierzalne zmiany docelowe.
• Pacjenci w grupie A będą musieli wyrazić zgodę na biopsję śródczaszkowej zmiany indeksowej w czasie stereotaktycznego wstrzyknięcia wirusa onkolitycznego, przed każdym wstrzyknięciem wirusa onkolitycznego. Ma to na celu uzyskanie potwierdzenia histologicznego guza.
• Dla pacjentów zakwalifikowanych do GrupyA-Ramie1, zmiana indeksowa musi być chirurgicznie dostępna zarówno do stereotaktycznego zaszczepienia wirusem, jak i chirurgicznej resekcji, według uznania leczącego neurochirurga w momencie kwalifikacji pacjenta.

Dla pacjentów zakwalifikowanych do GrupyA-Ramie2, zmiana indeksowa musi być chirurgicznie dostępna do stereotaktycznego zaszczepienia wirusem, według uznania leczącego neurochirurga. Wśród pacjentów w DL2 lub DL3 Ramienia A.2, jeśli biopsja przed leczeniem przy drugim lub trzecim zaszczepieniu wirusem nie wykazuje żywego guza, pacjent zostanie przeniesiony do poprzedniego poziomu dawki (np. pacjent w DL2 przeniesiony do DL1 lub pacjent w DL3 przeniesiony do DL1 lub 2, w zależności od liczby wstrzyknięć wirusa, które pacjent otrzymał).

Zmiany indeksowe w GrupieA-Ramie1 i GrupieA-Ramie2, które są zlokalizowane w lub w pobliżu kory elokwentnej, zdefiniowanej jako zakręt czuciowo-ruchowy, kory mowy i pamięci, lub w pobliżu dróg korowo-rdzeniowych, muszą zostać przejrzane i zatwierdzone przez kwalifikującego neurochirurga.

Zmiany nieindeksowe, które nie są planowane do podania wirusa onkolitycznego, muszą mierzyć do 4,0 cm w maksymalnym zakresie na przesiewowym skanie MRI mózgu. Zmiany nieindeksowe mogą być leczone SRT lub chirurgiczną resekcją według uznania radioterapeuty i neurochirurga.

(dla grupy B):

Pacjenci muszą mieć radiologiczne dowody postępującej choroby pozaczaszkowej w obecnym schemacie immunoterapii, zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.

Pacjenci zakwalifikowani do grupy B muszą mieć co najmniej 1 wstrzykiwalną zmianę pozaczaszkową nadającą się do bezpośredniego wstrzyknięcia lub przy użyciu wskazówek obrazowych, takich jak ultrasonografia. Zmiana musi być wstrzykiwalną zmianą skórną, podskórną lub węzłową czerniaka większą lub równą 5 mm w co najmniej jednym wymiarze.

Pacjenci zakwalifikowani do grupy B mogą mieć do 5 przerzutów śródczaszkowych o wielkości do 4,0 cm; jednak obecność przerzutów śródczaszkowych nie jest wymagana dla pacjentów zakwalifikowanych do tego ramienia. Dla pacjentów z przerzutami śródczaszkowymi, te zmiany mogą być leczone SRT, chirurgiczną resekcją lub WBRT według uznania radioterapeuty i neurochirurga.

Kryteria wykluczenia

(dla obu grup):

Pacjenci z >5 zdiagnozowanymi przerzutami śródczaszkowymi na przesiewowym MRI.

Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej WBRT lub SRT na przerzuty do mózgu w ciągu 2 dni od rozpoczęcia leczenia w badaniu.

Pacjenci, którzy otrzymali wysokie dawki kortykosteroidów, zdefiniowane jako deksametazon większy niż 2 mg na dobę w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii. Jednakże, jeśli byli na stabilnej dawce 2 mg lub mniej na dobę przez 7 dni, mogą zostać zakwalifikowani.

Pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzoną chorobą opon miękkich, zdefiniowaną jako radiologiczne dowody w MRI zajęcia opon miękkich oraz pozytywna cytologia płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF).

Dehydrogenaza mleczanowa w surowicy ≥1,5 × górnej granicy normy.

Pierwotny czerniak naczyniówki lub błon śluzowych.

Aktywna niekontrolowana infekcja lub niestabilne lub ciężkie współistniejące schorzenia, które wpłynęłyby na zdolność udziału w badaniu. Wszyscy pacjenci muszą być bezgorączkowi na początku i nie przyjmować leków przeciwwirusowych ani doustnych antybiotyków.

Dowody na skazę krwotoczną lub stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub jakichkolwiek leków, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia i nie mogą być odstawione przed operacją. Jeśli lek może zostać odstawiony, według oceny klinicznej chirurga, przed podaniem wirusa onkolitycznego, pacjent może być kwalifikowalny.

Przeszła radioterapia lub terapia chirurgiczna zmiany indeksowej jest wykluczająca. Jednak do dwóch wcześniejszych kursów leczenia radioterapią lub chirurgicznej resekcji zmian nieindeksowych jest dozwolonych, pod warunkiem, że jakiekolwiek leczone zmiany były >15 mm od zmiany indeksowej.

Znane zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (dodatni HBsAg), wirusem zapalenia wątroby typu C (dodatni RNA wirusa zapalenia wątroby typu C) lub HIV.

Pacjenci ze znanymi lub podejrzewanymi zaburzeniami immunosupresyjnymi, takimi jak nabyte lub wrodzone zespoły niedoboru odporności oraz choroby autoimmunologiczne.

Pozycja guza, która, według opinii badacza, wymagałaby wstrzyknięcia do komór, pnia mózgu lub tylnego dołu czaszki w celu podania wirusa.

Jakiekolwiek przeciwwskazania do wykonania MRI, takie jak: osoby z rozrusznikami serca, epicardialnymi przewodami stymulującymi, pompami infuzyjnymi, klipsami chirurgicznymi i/lub tętniakowymi, odłamkami, protezami metalowymi, implantami o potencjalnych właściwościach magnetycznych, metalowymi ciałami w oczach itp.

Zaszczepienie żywą szczepionką w ciągu 30 dni przed podaniem wirusa onkolitycznego.

Historia zapalenia mózgu, stwardnienia rozsianego, innych infekcji OUN lub pierwotnej choroby OUN, które zakłócałyby ocenę uczestnika.

Kobiety w ciąży lub kobiety karmiące piersią.