흑색종 두개내 및 두개외 전이에 대한 종양 용해성 아데노바이러스 요법의 1상 용량 범위, 독성 탐색 임상시험

포함 기준:

(두 그룹 모두 해당):

환자는 4기 흑색종을 가진 18세 이상이어야 합니다.

환자는 ECOG Performance status가 0 또는 1이어야 합니다(선별 검사 시 수행되지 않은 경우 선별 검사 24일 이내의 의료 기록에서 확인 가능).

환자는 의사 평가에 기반하여 예상 수명이 3개월 이상이어야 합니다.

환자는 조영 증강 두부 MRI를 완료할 수 있어야 합니다.

임신 가능한 여성의 경우, 선별 검사 시 음성 소변 또는 혈청 임신 검사가 필요합니다. (참고: 연구 절차가 지연될 경우, 용해성 바이러스 투여 7일 이내에 검사를 반복해야 할 수 있습니다). 여성은 시험 기간 중 언제든지 임신하게 될 경우 즉시 연구자에게 통지할 의사가 있어야 합니다.

임신 가능한 남성과 여성은 연구 기간 동안 적절한 피임법을 사용할 의사가 있어야 하며, 남성의 경우 바이러스 투여 후 최대 6개월까지 피임해야 합니다. 본 연구에서 사용 가능한 피임법:

1. 콘돔과 살정 젤 또는 거품, 또는 다이어프램과 살정 젤 또는 거품을 사용하여 정상 피임의 두 배 보호(즉, 이중 장벽)를 사용합니다. 살정 젤 또는 거품은 장벽 방법(예: 콘돔 또는 다이어프램)에 추가하여 사용해야 합니다.
2. 경구 피임약("피임약")
3. 주사형 피임약
4. 자궁내 장치(IUD)
5. 피임 패치(예: Othro Evra®)
6. NuvaRing®

7. 외과적 불임 수술(즉, 여성의 경우 난관 결찰 또는 자궁 적출술, 남성의 경우 정관 결찰술)

   환자는 연구 관련 절차 수행 전에 서면 동의서를 제공할 수 있고 제공할 의사가 있어야 합니다. 잠재적 대상자가 동의 능력이 부족한 경우, 법적 대리인(LAR)이 동의를 제공할 수 있습니다. 이러한 상황에서 가능한 경우 환자의 동의를 구할 것입니다.

   그룹 A와 B에 등록된 환자의 경우, 의학 종양 전문의의 재량에 따라 용해성 바이러스 치료를 받는 동안 면역 요법을 계속해야 합니다.

   정상 혈액학적, 신장 및 간 기능 정의:

   ANC ≥1000/mm3 AGC ≥1500/mm3 WBC ≥3000/mm3 혈소판 ≥100,000/mm3 PT, INR 또는 PTT <1.5 x 기관 상한 헤모글로빈 >8.0 g/dL 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 기관 정상 상한 AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × 기관 정상 상한; 종양에 의한 간 침범이 있는 경우 ≤5 ULN 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x ULN 또는

   크레아티닌 수치가 > 1.5 x 기관 ULN인 참가자의 경우 ≥40 mL/min

   본 연구는 여성과 소수 인종을 포함하도록 설계되었으나, 중재 효과의 차이를 측정하도록 설계되지는 않았습니다. 남성과 여성은 성별에 대한 선호 없이 모집됩니다.

   인종이나 인지 상태를 기준으로 본 연구에서 제외되지 않습니다. 소수 인종은 적극적으로 참여를 모집할 것입니다.

   (그룹 A의 경우):

   환자는 RECIST v1.1 기준에 기반하여 현재 면역 요법 요법에서 안정적인 두개외 질환의 방사선학적 증거가 있거나 두개외 질환 증거가 없어야 합니다.

   환자는 조직학적으로 확인된 전이성 흑색종에서 선별 MRI로 확인된 1개에서 5개의 뇌 전이가 있어야 합니다. 그러한 병변 중 적어도 하나는 치료되지 않았고, 정확한 반복 측정에 적합하며, 선별 자기 공명 영상[MRI]에서 종양 직경이 (그룹A-팔1) 0.5-3.5cm 또는 (그룹A-팔2) 0.5-2.0cm여야 합니다(최소 한 차원에서). 그러한 병변 중 하나는 지표 병변으로 지정되고, 정위 수술적 생검 및 용해성 바이러스 투여를 계획합니다. 나머지 네 개는 새로 진단되거나, 안정적이거나, 재발한 것일 수 있습니다.

   모든 두개내 전이(지표 병변 및 아래 정의된 비지표 병변)는 시신경 교차에서 5mm 이상 떨어져 있고 뇌간 외부에 위치해야 합니다.

   뇌 전이는 신경 방사선학에 의해 mRECIST(부록 1)에 따라 독립적으로 확인된 측정 가능한 뇌 전이여야 합니다.

   • 이전 뇌 전이 방사선 치료 및/또는 절제는 허용되며, 신경학적 후유증이 완전히 해결되고 적어도 하나의 치료되지 않은 병변이 남아 있어야 합니다.

     o SRS 또는 외과적 절제술로 치료받았지만 하나 이상의 측정 가능한 병변이 치료되지 않은 상태로 남아 있는 환자는 적격하며, 치료되지 않은 병변은 측정 가능한 표적 병변으로 간주됩니다.

   • 그룹 A의 환자는 용해성 바이러스 주사 전에 정위 용해성 바이러스 주사 시 두개내 지표 병변 생검을 동의해야 합니다. 이는 종양의 조직학적 확인을 얻기 위함입니다.
   • 그룹 A-팔1에 등록된 환자의 경우, 지표 병변은 환자 등록 시 치료 신경외과 의사의 재량에 따라 정위 바이러스 접종 및 외과적 절제 모두에 대해 수술적으로 접근 가능해야 합니다.

   그룹A-팔2에 등록된 환자의 경우, 지표 병변은 치료 신경외과 의사의 재량에 따라 정위 바이러스 접종에 대해 수술적으로 접근 가능해야 합니다. 팔 A.2의 DL2 또는 DL3 환자 중, 두 번째 또는 세 번째 바이러스 접종 시 사전 치료 생검에서 생존 가능한 종양이 나타나지 않으면, 환자는 이전 용량 수준으로 이동합니다(예: DL2 환자는 DL1으로 이동하거나, DL3 환자는 환자가 받은 바이러스 주사 횟수에 따라 DL1 또는 2로 이동).

   그룹A-팔1 및 그룹A-팔2의 지표 병변은 감각운동 피질, 언어 및 기억 피질로 정의되는 중요한 피질 내부 또는 근처에 위치한 경우, 등록 신경외과 의사의 검토 및 승인이 필요합니다.

   용해성 바이러스 투여를 계획하지 않은 비지표 병변은 선별 MRI 뇌 스캔에서 최대 범위가 4.0cm까지여야 합니다. 비지표 병변은 방사선 종양 전문의 및 신경외과 의사의 재량에 따라 SRT 또는 외과적 절제술로 치료될 수 있습니다.

   (그룹 B의 경우):

   환자는 RECIST v1.1 기준에 기반하여 현재 면역 요법 요법에서 진행성 두개외 질환의 방사선학적 증거가 있어야 합니다.

   그룹 B에 등록된 환자는 초음파와 같은 영상 유도를 통해 직접 주사 또는 주입이 가능한 적어도 1개의 주사 가능한 두개외 병변이 있어야 합니다. 병변은 주사 가능한 피부, 피하 또는 림프절 흑색종 병변이어야 하며, 최소 한 차원에서 5mm 이상이어야 합니다.

   그룹 B에 등록된 환자는 최대 4.0cm 크기의 두개내 전이를 최대 5개까지 가질 수 있으나, 두개내 전이 존재는 이 팔에 등록된 환자에게 필수 요건은 아닙니다. 두개내 전이가 있는 환자의 경우, 이러한 병변은 방사선 종양 전문의 및 신경외과 의사의 재량에 따라 SRT, 외과적 절제술 또는 WBRT로 치료될 수 있습니다.

   제외 기준

   (두 그룹 모두 해당):

   선별 MRI에서 진단된 두개내 전이가 5개 이상인 환자

   연구 치료 시작 2일 이내에 뇌 전이에 대한 이전 WBRT 또는 SRT를 받은 환자

   치료 시작 7일 이내에 데크사메타손 하루 2mg 초과로 정의된 고용량 코르티코스테로이드를 받은 환자. 그러나, 7일 동안 하루 2mg 이하의 안정적인 용량을 유지한 경우 등록 가능합니다.

   뇌척수액(CSF) 세포학 검사 양성 외에 MRI의 방사선학적 증거로 정의된 뇌척수막 질환 의심 또는 확인 환자

   혈청 젖산 탈수소효소 ≥1.5x 정상 상한

   원발성 포도막 또는 점막 흑색종

   연구 참여 능력에 영향을 미칠 수 있는 활동성 비제어 감염 또는 불안정하거나 심각한 동반 질환. 모든 환자는 기준선에서 무열이어야 하며 항바이러스제나 경구 항생제를 복용하지 않아야 합니다.

   출혈성 질환 증거 또는 수술 전 중단할 수 없는 항응고제 또는 출혈 위험을 증가시킬 수 있는 약물 사용. 약물이 중단 가능한 경우, 외과 의사의 임상적 판단에 따라 용해성 바이러스 투여 전에 중단되면 환자는 적격일 수 있습니다.

   지표 병변에 대한 과거 방사선 또는 외과적 치료는 제외됩니다. 그러나, 치료된 병변이 지표 병변에서 15mm 이상 떨어진 경우, 비지표 병변에 대한 최대 2회의 이전 방사선 치료 또는 외과적 절제 과정이 허용됩니다.

   B형 간염(HBsAg 양성), C형 간염(C형 간염 RNA 양성) 또는 HIV 감염이 알려진 환자

   후천性或 선천적/면역 결핍 증후군 및 자가면역 질환과 같은 면역 억제 장애가 알려졌거나 의심되는 환자

   연구자의 의견으로 바이러스 전달을 위해 뇌실, 뇌간 또는 후두와 주사가 필요한 종양 위치

   MRI 시행에 대한 금기증: 페이스메이커, 심외막 페이서 전선, 주입 펌프, 수술 및/또는 동맥류 클립, 파편, 금속 보철물, 잠재적 자기 특성을 가진 임플란트, 눈 내 금속체 등이 있는 개인

   용해성 바이러스 투여 30일 이내에 생백신 접종

   뇌염, 다발성 경화증, 기타 CNS 감염 또는 대상자 평가에 방해가 되는 원발성 CNS 질환 병력

   임신 중인 여성 또는 수유 중인 여성