Dose Ranging, Toxicity Seeking, Fase 1-studie av onkolitisk adenovirusbehandling for intrakranielle og ekstrakranielle melanommetastaser

Inklusjonskriterier:

(For begge grupper):

Pasienter må være 18 år og eldre med stadium IV melanom.

Pasienter må ha ECOG ytelsesstatus på 0 eller 1 (kan hentes fra medisinske journaler innen 24 dager etter screening hvis ikke utført under screening).

Pasienter må ha en forventet leveforventning på ≥3 måneder basert på legevurdering.

Pasienter må kunne gjennomføre en MR-hodeundersøkelse med kontrast.

For kvinner i fruktbar alder kreves en negativ urin- eller serum graviditetstest ved screening. (Merk: Testen kan må gjentas innen 7 dager etter onkolitisk virusadministrering hvis forsøksprosedyren er forsinket). Kvinner må være villige til å varsle forsker umiddelbart hvis de blir gravide når som helst under forsøksperioden.

Menn og kvinner i fruktbar alder må være villige til å bruke adekvat prevensjon gjennom hele studien og for menn i opptil 6 måneder etter virusadministrering. Prevensjon som er akseptabel å bruke i denne studien:

1. Bruke dobbel prevensjon ved å bruke kondom OG spermiedrepende gele eller skum, eller pessar OG spermiedrepende gele eller skum. Spermiedrepende gele eller skum må brukes i tillegg til en barriere-metode (f.eks. kondom eller pessar)
2. P-piller («Pillen»)
3. Depot- eller injiserbar prevensjon
4. Spiral (intrauterinn spiral)
5. Prevensjonsplaster (f.eks. Ortho Evra®)
6. NuvaRing®

7. Kirurgisk sterilisering (f.eks. tubal ligasjon eller hysterektomi for kvinner eller vasektomi for menn)

   Pasienter må kunne og være villige til å gi skriftlig informert samtykke før utførelse av noen studie-relatert prosedyre. En juridisk autorisert representant (LAR) kan gi samtykke hvis den potensielle deltakeren mangler kapasitet til å gi samtykke selv. Pasientsamtykke vil bli etterspurt der det er mulig i denne situasjonen.

   For pasienter innlemmet i gruppe A og B, må pasienter fortsette med immunterapi mens de gjennomgår onkolitisk virusbehandling etter skjønn til medisinsk onkolog.

   Normal hematologisk, nyre- og leverfunksjon som definert av:

   ANC ≥1000/mm³ AGC ≥1500/mm³ WBC ≥3000/mm³ Plateletter ≥100.000/mm³ PT, INR eller PTT <1.5 x institusjonell øvre grense Hemoglobin >8.0 g/dL Totalt serum bilirubin ≤ 1.5 x øvre normale institusjonsgrenser AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institusjonell øvre grense for normal; ≤5 ULN hvis det er leverpåvirkning sekundært til tumor Serum kreatinin ≤ 1.5 x ULN ELLER

   ≥40 mL/min for deltaker med kreatininnivåer > 1.5 x institusjonell ULN

   Denne studien ble designet for å inkludere kvinner og minoriteter, men ble ikke designet for å måle forskjeller i intervensjonseffekter. Menn og kvinner vil bli rekruttert uten preferanse for kjønn.

   Ingen utelukkelse fra denne studien vil være basert på rase eller kognitiv status. Minoriteter vil aktivt bli rekruttert for å delta.

   (For gruppe A):

   Pasienter må ha radiografisk bevis på stabil ekstrakraniell sykdom eller ingen bevis på ekstrakraniell sykdom på nåværende immunterapi-regime basert på RECIST v1.1 kriterier.

   Pasienter må ha mellom en og fem hjerne-metastaser, identifisert på screening MR, fra histologisk bekreftet metastatisk melanom. Minst én av disse lesjonene må være ubehandlet, være egnet for nøyaktige gjentatte målinger og ha en tumordiameter på enten 0,5-3,5 cm (GruppeA-Arm1) eller 0,5-2,0 cm (GruppeA-Arm2) på screening magnetresonanstomografi [MR]) i minst én dimensjon. Én av disse lesjonene vil bli utpekt som indekslesjon og planlagt for stereotaktisk intraoperativ biopsi og onkolitisk virusadministrering. De andre fire kan være ny-diagnostiserte, stabile eller tilbakevendende.

   Alle intrakranielle metastaser (indekslesjonen, og ikke-indeks lesjonene, som definert nedenfor) må være lokalisert >5 mm fra optikus chiasma og utenfor hjernestammen.

   Hjernemetastasene må være en uavhengig verifisert målbart hjerne-metastase i samsvar med mRECIST (Vedlegg 1) av Nevroradiologi.

   • Tidligere stråling og/eller eksisjon av hjerne-metastaser er tillatt, forutsatt at nevrologiske sekveler har løst seg helt opp og minst én ubehandlet lesjon(er) gjenstår.

     o Pasienter behandlet med SRS eller kirurgisk reseksjon men som har en eller flere målbare lesjon(er) som forble ubehandlet vil være kvalifisert og de ubehandlede lesjonene vil bli betraktet som målbare mål-lesjoner.

   • Pasienter i gruppe A må samtykke til å ha en biopsi av den intrakranielle indekslesjonen tatt på tidspunktet for den stereotaktiske onkolitiske virusinjeksjonen, før hver injeksjon av onkolitisk virus. Dette er for å oppnå histologisk bekreftelse av tumor.
   • For pasienter innlemmet i Gruppe A-Arm1, må indekslesjonen være kirurgisk tilgjengelig for både stereotaktisk virusinokulasjon og kirurgisk reseksjon etter skjønn til behandlende nevrokirurg på tidspunktet for pasientinnlemmelse.

   For pasienter innlemmet i GruppeA-Arm2, må indekslesjonen være kirurgisk tilgjengelig for stereotaktisk virusinokulasjon etter skjønn til behandlende nevrokirurg. Blant pasienter i DL2 eller DL3 av Arm A.2, hvis pre-behandlingsbiopsien ved den andre eller tredje virusinokulasjonen ikke demonstrerer levedyktig tumor, vil pasienten bli flyttet til forrige dosenivå (f.eks. pasient i DL2 flyttet til DL1 eller pasient i DL3 flyttet til DL1 eller 2 avhengig av hvor mange virusinjeksjoner pasienten mottok).

   Indekslesjoner i GruppeA-Arm1 og GruppeA-Arm2 som er lokalisert i eller nær eloquente cortex, definert som sensomotorisk stripe, tale- og hukommelsescortex, eller nærhet til kortikospinale baner, må gjennomgås og godkjennes av innlemmende nevrokirurg.

   Ikke-indeks lesjoner, som ikke er planlagt for onkolitisk virusadministrering, må måle opp til 4,0 cm i maksimal utstrekning på screening MR-hjerneskanning. De ikke-indeks lesjonene kan behandles med SRT eller kirurgisk reseksjon etter skjønn til stråleterapeut og nevrokirurg.

   (For gruppe B):

   Pasienter må ha radiografisk bevis på progressiv ekstrakraniell sykdom på nåværende immunterapi-regime basert på RECIST v1.1 kriterier.

   Pasienter innlemmet i gruppe B må ha minst 1 injiserbar ekstrakraniell lesjon som er egnet for direkte injeksjon eller gjennom bruk av bildestyring, som ultralyd. Lesjonen må være en injiserbar kutant, subkutan, eller nodal melanomlesjon større enn eller lik 5 mm i minst én dimensjon.

   Pasienter innlemmet i gruppe B kan ha opptil 5 intrakranielle metastaser opptil 4,0 cm i størrelse; imidlertid er tilstedeværelsen av intrakranielle metastaser ikke et krav for pasienter innlemmet i denne armen. For pasienter med intrakranielle metastaser, kan disse lesjonene behandles med SRT, kirurgisk reseksjon, eller WBRT etter skjønn til stråleterapeut og nevrokirurg.

   Eksklusjonskriterier

   (For begge grupper):

   Pasienter med >5 diagnostiserte intrakranielle metastaser på screening MR

   Pasienter som mottok tidligere WBRT eller SRT for hjerne-metastaser innen 2 dager etter studiebehandlingsstart

   Pasienter som mottok høydose kortikosteroider definert som dexamethasone større enn 2mg per dag innen 7 dager etter behandlingsstart. Imidlertid, hvis de har vært på en stabil dose på 2 mg eller mindre per dag i 7 dager kan de inkluderes.

   Pasienter med mistenkt eller bekreftet leptomeningeal sykdom definert som radiografisk bevis ved MR av leptomeningeal involvering i tillegg til positiv cerebrospinalvæske (CSF) cytologi

   Serum laktatdehydrogenase ≥1.5x øvre grense for normal

   Primært uvealt eller slimhinne melanom

   Aktiv ukontrollert infeksjon eller ustabile eller alvorlige mellomliggende medisinske tilstander som vil påvirke evnen til å delta i studien. Alle pasienter må være afebrile ved baseline og ikke ta antivirale eller orale antibiotika.

   Bevis på blødningsdiatese eller bruk av antikoagulant medikament eller noe medikament som kan øke risikoen for blødning som ikke kan stoppes før kirurgi. Hvis medikamentet kan avsluttes, basert på kirurgens kliniske skjønn, før onkolitisk virusadministrering, kan pasienten være kvalifisert.

   Tidligere stråling eller kirurgisk terapi til indekslesjonen er ekskluderende. Imidlertid, opptil totalt 2 tidligere kurs med strålebehandling eller kirurgisk reseksjon til ikke-indeks lesjoner er tillatt så lenge noen behandlede lesjoner var >15mm fra indekslesjonen.

   Kjente infeksjoner med hepatitt B (positiv HBsAg), hepatitt C (positiv hepatitt C RNA), eller HIV

   Pasienter med kjente eller mistenkte immunsuppressive lidelser, som ervervet eller medfødt/ immunsvikt-syndromer og autoimmune sykdommer

   Tumorposisjon som, etter forskerens mening, vil kreve ventrikulær, hjernestamme- eller posterior fossa injeksjon for å levere viruset

   Enhver kontraindikasjon for å gjennomføre MR som: individer med pacemakere, epikardiale pacemakerledninger, infusjonspumper, kirurgiske og/eller aneurysme klemmer, granatsplinter, metallproteser, implantater med potensielle magnetiske egenskaper, metalliske kropper i øynene, etc.

   Inokulasjon med en levende vaksine innen 30 dager før onkolitisk virusadministrering

   Historie med encefalitt, multippel sklerose, annen CNS-infeksjon eller primær CNS-sykdom som vil forstyrre deltakervurdering

   Kvinner som er gravide eller ammende kvinner som gir bryst