Melanooman kallon sisäisten ja ulkopuolisten metastasien onkolyyttisen adenovirus-hoidon annosvaihtelun, myrkyllisyyden etsinnän vaiheen 1 koe

Sisällyttämiskriteerit:

(Molemmille ryhmille):

Potilaiden on oltava vähintään 18-vuotiaita ja heillä on oltava IV-vaiheen melanooma.

Potilaiden ECOG-toimintakyvyn on oltava 0 tai 1 (voidaan saada sairauskertomuksista 24 päivän kuluessa seulonnasta, jos sitä ei suoriteta seulonnassa).

Potilaiden odotettavissa olevan elinajan on oltava lääkärin arvion perusteella ≥3 kuukautta.

Potilaiden on kyettävä suorittamaan kontrastiaineella tehtävä pää-MRI.

Vain lasten saattamiskykyisille naisille vaaditaan negatiivinen virtsa- tai seerumin raskauskoe seulonnassa. (Huom: Koe saattaa joutua toistamaan 7 päivän kuluessa onkolyyttisen viruksen annosta, jos tutkimusmenettely viivästyy.) Naiset on ilmoitettava tutkijalle välittömästi, jos he tulevat raskaaksi missä tahansa koetilaisuuden aikana.

Lasten saattamiskykyisten miesten ja naisten on oltava halukkaita käyttämään riittävää ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja miehillä jopa 6 kuukautta viruksen annosta. Tutkimuksessa hyväksyttävät ehkäisymenetelmät:

1. Käyttämällä kaksinkertaista normaalia ehkäisysuojan tasoa (ts. kaksinkertainen este) käyttämällä kondomia JA spermatisidihyytelöä tai vaahtoa, tai pessaria JA spermatisidihyytelöä tai vaahtoa. Spermatisidihyytelöä tai vaahtoa on käytettävä lisäksi esteenä toimivaan menetelmään (esim. kondomi tai pessari).
2. Ehkäisypillerit ("pilleri")
3. Pitkävaikutteiset tai ruiskeina annettavat ehkäisymenetelmät
4. Kohdun sisäinen ehkäisylaite (IUD)
5. Ehkäisy laastari (esim. Ortho Evra®)
6. NuvaRing®

7. Kirurginen sterilointi (ts. munatorppien sitominen tai hysterektomia naisilla tai vasektomia miehillä)

   Potilaiden on kyettävä ja haluttava antamaan kirjallinen tietoon perustuva suostumus ennen minkään tutkimukseen liittyvän toimenpiteen suorittamista. Laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) voi antaa suostumuksen, jos mahdollinen koehenkilö ei kykene antamaan suostumusta itse. Potilaan myötämielisyyttä pyritään saamaan tässä tilanteessa, jos mahdollista.

   Ryhmiin A ja B rekisteröidyille potilaille on jatkettava immunoterapiaa onkolyyttisen virushoidon aikana, lääketieteen onkologin harkinnan mukaan.

   Normaali hematologinen, munuais- ja maksatoiminta määriteltynä seuraavasti:

   ANC ≥1000/mm³, AGC ≥1500/mm³, WBC ≥3000/mm³, verihiutaleet ≥100 000/mm³, PT, INR tai PTT <1,5 × laitoksen yläraja, hemoglobiini >8,0 g/dl, kokonais-seerumin bilirubiini ≤ 1,5 × laitoksen yläraja, AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2 × laitoksen normaali yläraja; ≤5 × ULN, jos maksa on kasvaimen aiheuttaman sekundaarivaikutuksen alainen, seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI

   ≥40 ml/min potilailla, joiden kreatiniinitasot ovat > 1,5 × laitoksen ULN

   Tämä tutkimus suunniteltiin sisältämään naisia ja vähemmistöjä, mutta sitä ei suunniteltu mittaamaan interventioiden vaikutusten eroja. Miehiä ja naisia rekrytoidaan ilman sukupuolivalintaa.

   Tähän tutkimukseen ei tehdä sulkemista rodun tai kognitiivisen tilan perusteella. Vähemmistöjä pyritään aktiivisesti rekrytoimaan osallistumaan.

   (Ryhmälle A):

   Potilailla on oltava radiologinen todiste stabilista aivottoman sairauden esiintymisestä tai ei todisteita aivottomasta sairaudesta nykyisellä immunoterapiaregimeenillä perustuen RECIST v1.1 -kriteereihin.

   Potilailla on oltava yhdestä viiteen aivometastaasiaa seulonta-MRI:ssä havaittuna histologisesti varmennetusta etäpesäkkeisestä melanoomasta. Vähintään yhden näiden leesioiden on oltava hoitamaton, soveltuva tarkkojen toistettavien mittauksien tekemiseen ja sen on oltava halkaisijaltaan joko 0,5–3,5 cm (Ryhmä A - Haara 1) tai 0,5–2,0 cm (Ryhmä A - Haara 2) seulonta-magneettikuvauksessa (MRI) vähintään yhdessä ulottuvuudessa. Yksi näistä leesioista nimetään indeksileesioksi ja suunnitellaan stereotaktiseen leikkauksessa tehtävään biopsiaan ja onkolyyttisen viruksen antamiseen. Muut neljä voivat olla vasta diagnosoituja, stabiileja tai uusiutuneita.

   Kaikkien kallon sisäisten metastaasien (indeksileesio ja ei-indeksileesiot, kuten alla määritelty) on sijaitettava >5 mm optisen kiasman etäisyydellä ja aivorungon ulkopuolella.

   Aivometastaasien on oltava itsenäisesti varmennettu mitattava aivometastaasi mRECIST:n (Liite 1) mukaisesti neuroradiologian toimesta.

   • Aikaisempi sädehoito ja/tai aivometastaasien poisto on sallittu, edellyttäen että neurologiset seuraukset ovat täysin poistuneet ja vähintään yksi hoitamaton leesio jää jäljelle. o Potilaat, joita on hoidettu SRS:llä tai kirurgisella resektiolla, mutta joilla on yksi tai useampi mitattava leesio, joka on jäänyt hoitamatta, ovat kelvollisia, ja hoitamattomia leesioita pidetään mitattavina kohdeleesioina.

   • Ryhmän A potilaiden on suostuttava aivon sisäisen indeksileesion biopsian ottamiseen stereotaktisen onkolyyttisen viruksen ruiskutuksen yhteydessä ennen jokaista onkolyyttisen viruksen ruiskutusta. Tämä tehdään saadakseen histologisen vahvistuksen kasvaimesta.
   • Ryhmään A - Haara 1 rekisteröidyille potilaille indeksileesion on oltava kirurgisesti saavutettavissa sekä stereotaktiseen virusrokotukseen että kirurgiseen resektioon hoitavan neurokirurgin harkinnan mukaan potilaan rekisteröinnin aikana.

   Ryhmään A - Haara 2 rekisteröidyille potilaille indeksileesion on oltava kirurgisesti saavutettavissa stereotaktiseen virusrokotukseen hoitavan neurokirurgin harkinnan mukaan. Potilaiden keskuudessa Haaran A.2 DL2:ssa tai DL3:ssa, jos esihoidon biopsia toisessa tai kolmannessa virusrokotuksessa ei osoita elinkelpoista kasvainta, potilas siirretään edelliseen annostustasoon (esim. potilas DL2:sta siirretään DL1:een tai potilas DL3:sta siirretään DL1:een tai 2:een riippuen siitä, kuinka monta virusruiskutusta potilas on saanut).

   Ryhmän A - Haara 1 ja Ryhmän A - Haara 2 indeksileesioita, jotka sijaitsevat tai lähellä elokventtia aivokuorta, määriteltynä sensorimotorisena nauhana, puheen ja muistin aivokuorena tai läheisyydessä kortikospinaalisia raiteita, on tarkastettava ja hyväksyttävä rekisteröivän neurokirurgin toimesta.

   Ei-indeksileesioiden, joihin ei ole suunniteltu onkolyyttisen viruksen antamista, on oltava enintään 4,0 cm suurimmassa laajuudessa seulonta-MRI-aivokuvauksessa. Ei-indeksileesioita voidaan hoitaa SRT:llä tai kirurgisella resektiolla sädehoidon onkologin ja neurokirurgin harkinnan mukaan.

   (Ryhmälle B):

   Potilailla on oltava radiologinen todiste progressiivisesta aivottoman sairauden esiintymisestä nykyisellä immunoterapiaregimeenillä perustuen RECIST v1.1 -kriteereihin.

   Ryhmään B rekisteröidyillä potilailla on oltava vähintään 1 ruiskutettava aivoton leesio, joka soveltuu suoraan ruiskutukseen tai kuvantamisen avulla, kuten ultraäänellä. Leesion on oltava ruiskutettava iho-, ihonalainen tai solumuotoinen melanoomaleesio, joka on vähintään 5 mm vähintään yhdessä ulottuvuudessa.

   Ryhmään B rekisteröidyillä potilailla voi olla jopa 5 kallon sisäistä metastaasia, joiden koko on enintään 4,0 cm; kuitenkaan kallon sisäisten metastaasien läsnäolo ei ole vaatimus tähän haaraan rekisteröidyille potilaille. Potilaille, joilla on kallon sisäisiä metastaaseja, näitä leesioita voidaan hoitaa SRT:llä, kirurgisella resektiolla tai WBRT:llä sädehoidon onkologin ja neurokirurgin harkinnan mukaan.

   Sulkemiskriteerit

   (Molemmille ryhmille):

   Potilaat, joilla on >5 diagnosoitua kallon sisäistä metastaasia seulonta-MRI:ssä

   Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin WBRT:tä tai SRT:tä aivometastaaseihin 2 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta

   Potilaat, jotka ovat saaneet korkeita kortikosteroidiannoksia, määriteltynä deksametasona yli 2 mg päivässä 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta. Kuitenkin, jos he ovat olleet vakaalla annoksella 2 mg tai vähemmän päivässä 7 päivän ajan, he voidaan rekisteröidä.

   Potilaat, joilla on epäilty tai vahvistettu leptomeningeaalinen tauti, määriteltynä radiologisena todisteena MRI:ssa leptomeningeaalisen osallistumisen lisäksi positiivisella cerebrospinalisnesteen (CSF) sytologialla

   Seerumin laktaattidehydrogenaasi ≥1,5 × normaali yläraja

   Primäärinen uvea- tai limakalvomelanooma

   Aktiivinen hallitsematon infektio tai epävakaat tai vakavat samanaikaiset sairaudet, jotka vaikuttavat kykyyn osallistua tutkimukseen. Kaikkien potilaiden on oltava kuumetta ilman perustasolla eivätkä saa ottaa antiviraaleja lääkkeitä tai suun kautta annettavia antibiootteja.

   Verenvuototaipumuksen todisteet tai antikoagulanttilääkkeen käyttö tai mikä tahansa lääke, joka voi lisätä verenvuotoriskiä eikä voida lopettaa ennen leikkausta. Jos lääkitys voidaan keskeyttää, kirurgin kliinisen harkinnan perusteella, ennen onkolyyttisen viruksen antamista, potilas voi olla kelvollinen.

   Aikaisempi sädehoito tai kirurginen hoito indeksileesiolle on sulkeva tekijä. Kuitenkin enintään 2 aiempaa sädehoitokurssia tai kirurgista resektiota ei-indeksileesioille on sallittu, kunhan hoidetut leesiot olivat >15 mm indeksileesiosta.

   Tunnetut hepatiitti B -infektiot (positiivinen HBsAg), hepatiitti C -infektiot (positiivinen hepatiitti C -RNA) tai HIV

   Potilaat, joilla on tunnetut tai epäillyt immuunipuutostilat, kuten hankitut tai synnynnäiset immuunipuutosoireyhtymät ja autoimmuunisairaudet

   Kasvaimen sijainti, joka tutkijan mielestä vaatisi kammio-, aivorunko- tai takakallon ruiskutuksen viruksen toimittamiseksi

   Mikä tahansa este MRI:n suorittamiselle, kuten: henkilöt, joilla on sydämentahdistimia, epikardiaalisia tahdistinjohtoja, infuusiopumppuja, kirurgisia ja/tai aneurysman klipsejä, sirpaleita, metalliproteeseja, implantteja, joilla on potentiaalisia magneettisia ominaisuuksia, metallikappaleita silmissä jne.

   Rokotus elävällä rokotteella 30 päivän kuluessa ennen onkolyyttisen viruksen antamista

   Aivokalvontulehduksen, multippeliskleroosin, muun CNS-infektion tai primaarin CNS-sairauden historia, joka häiritsisi koehenkilön arviointia

   Raskaana olevat naiset tai imettävät naiset, jotka imettävät