Essai de Phase 1 de Recherche de Dose et de Toxicité d'une Thérapie Oncolytique par Adénovirus pour les Métastases Intracrâniennes et Extracrâniennes du Mélanome

Critères d'inclusion :

(Pour les deux groupes) :

Les patients doivent être âgés de 18 ans et plus et présenter un mélanome de stade IV.

Les patients doivent avoir un statut de performance ECOG de 0 ou 1 (peut être obtenu à partir des dossiers médicaux dans les 24 jours précédant le dépistage si non réalisé lors du dépistage).

Les patients doivent avoir une espérance de vie attendue ≥3 mois selon l'évaluation du médecin.

Les patients doivent être capables de réaliser une IRM de la tête avec produit de contraste.

Pour les femmes en âge de procréer uniquement, un test de grossesse urinaire ou sérique négatif est requis lors du dépistage. (Remarque : le test peut devoir être répété dans les 7 jours suivant l'administration du virus oncolytique si la procédure de recherche est retardée). Les femmes doivent être disposées à informer immédiatement l'investigateur si elles deviennent enceintes à tout moment pendant la période d'essai.

Les hommes et les femmes en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception adéquate tout au long de l'étude et pour les hommes jusqu'à 6 mois après l'administration du virus. Les méthodes de contraception acceptables dans cette étude sont :

1. Utiliser une double protection contraceptive (c'est-à-dire une double barrière) en utilisant un préservatif ET un gel ou une mousse spermicide, ou un diaphragme ET un gel ou une mousse spermicide. Un gel ou une mousse spermicide doit être utilisé en plus d'une méthode barrière (par exemple, préservatif ou diaphragme).
2. Les pilules contraceptives (« La Pilule »).
3. La contraception injectable ou en dépôt.
4. Le stérilet (dispositif intra-utérin).
5. Le patch contraceptif (par exemple, Ortho Evra®).
6. Le NuvaRing®.

7. La stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire la ligature des trompes ou l'hystérectomie pour les femmes, ou la vasectomie pour les hommes).

   Les patients doivent être capables et disposés à fournir un consentement éclairé écrit avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude. Un représentant légalement autorisé (RLA) peut donner son consentement si le sujet potentiel n'a pas la capacité de le faire lui-même. L'assentiment du patient sera recherché dans la mesure du possible dans cette situation.

   Pour les patients inscrits dans les groupes A et B, les patients doivent poursuivre l'immunothérapie pendant le traitement par virus oncolytique à la discrétion de l'oncologue médical.

   Fonction hématologique, rénale et hépatique normale définie par :

   ANC ≥1000/mm³, AGC ≥1500/mm³, GB ≥3000/mm³, Plaquettes ≥100 000/mm³, TP, INR ou TCA <1,5 fois la limite supérieure institutionnelle, Hémoglobine >8,0 g/dL, Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 fois les limites supérieures normales institutionnelles, AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × limite supérieure normale institutionnelle ; ≤5 ULN en cas d'atteinte hépatique secondaire à la tumeur, Créatinine sérique ≤ 1,5 × ULN OU

   ≥40 mL/min pour les participants avec des taux de créatinine > 1,5 × ULN institutionnel.

   Cette étude a été conçue pour inclure des femmes et des minorités, mais n'a pas été conçue pour mesurer les différences d'effets de l'intervention. Des hommes et des femmes seront recrutés sans préférence de genre.

   Aucune exclusion de cette étude ne sera basée sur la race ou le statut cognitif. Les minorités seront activement recrutées pour participer.

   (Pour le groupe A) :

   Les patients doivent avoir une preuve radiographique de maladie extracrânienne stable ou aucune preuve de maladie extracrânienne sous le régime d'immunothérapie actuel selon les critères RECIST v1.1.

   Les patients doivent avoir entre une et cinq métastases cérébrales, identifiées sur l'IRM de dépistage, provenant d'un mélanome métastatique confirmé histologiquement. Au moins une de ces lésions doit être non traitée, être adaptée à des mesures répétées précises et avoir un diamètre tumoral de soit 0,5-3,5 cm (GroupeA-Bras1) soit 0,5-2,0 cm (GroupeA-Bras2) sur l'imagerie par résonance magnétique [IRM] de dépistage dans au moins une dimension. Une de ces lésions sera désignée comme la lésion index et prévue pour une biopsie peropératoire stéréotaxique et l'administration de virus oncolytique. Les quatre autres peuvent être nouvellement diagnostiquées, stables ou récurrentes.

   Toutes les métastases intracrâniennes (la lésion index et les lésions non index, comme défini ci-dessous) doivent être situées à >5 mm du chiasma optique et en dehors du tronc cérébral.

   Les métastases cérébrales doivent être une métastase cérébrale mesurable vérifiée indépendamment conformément au mRECIST (Annexe 1) par la neuroradiologie.

   • Une radiothérapie et/ou une excision antérieure des métastases cérébrales sont autorisées, à condition que les séquelles neurologiques aient complètement disparu et qu'au moins une lésion non traitée subsiste.

     o Les patients traités par SRS ou résection chirurgicale mais qui ont une ou plusieurs lésion(s) mesurable(s) restée(s) non traitée(s) seront éligibles et les lésions non traitées seront considérées comme des lésions cibles mesurables.

   • Les patients du groupe A devront consentir à une biopsie de la lésion index intracrânienne prélevée au moment de l'injection stéréotaxique du virus oncolytique, avant chaque injection de virus oncolytique. Ceci afin d'obtenir une confirmation histologique de la tumeur.
   • Pour les patients inscrits dans le groupe A-Bras1, la lésion index doit être chirurgicalement accessible à la fois pour l'inoculation virale stéréotaxique et la résection chirurgicale à la discrétion du neurochirurgien traitant au moment de l'inscription du patient.

   Pour les patients inscrits dans le groupe A-Bras2, la lésion index doit être chirurgicalement accessible pour l'inoculation virale stéréotaxique à la discrétion du neurochirurgien traitant. Parmi les patients du DL2 ou DL3 du bras A.2, si la biopsie pré-traitement lors de la deuxième ou troisième inoculation virale ne démontre pas de tumeur viable, le patient sera transféré au niveau de dose précédent (par exemple, patient du DL2 transféré au DL1 ou patient du DL3 transféré au DL1 ou 2 selon le nombre d'injections virales reçues par le patient).

   Les lésions index dans le groupe A-Bras1 et le groupe A-Bras2 situées dans ou près du cortex éloquent, défini comme la bande sensorimotrice, les cortex de la parole et de la mémoire, ou à proximité des voies corticospinales, doivent être examinées et approuvées par le neurochirurgien recruteur.

   Les lésions non index, qui ne sont pas prévues pour l'administration de virus oncolytique, doivent mesurer jusqu'à 4,0 cm dans leur étendue maximale sur l'IRM cérébrale de dépistage. La ou les lésion(s) non index peuvent être traitées par SRT ou résection chirurgicale à la discrétion du radio-oncologue et du neurochirurgien.

   (Pour le groupe B) :

   Les patients doivent avoir une preuve radiographique de maladie extracrânienne progressive sous le régime d'immunothérapie actuel selon les critères RECIST v1.1.

   Les patients inscrits dans le groupe B doivent avoir au moins 1 lésion extracrânienne injectable accessible par injection directe ou par guidage d'image, comme l'échographie. La lésion doit être une lésion de mélanome cutané, sous-cutané ou ganglionnaire injectable supérieure ou égale à 5 mm dans au moins une dimension.

   Les patients inscrits dans le groupe B peuvent avoir jusqu'à 5 métastases intracrâniennes jusqu'à 4,0 cm de taille ; cependant, la présence de métastases intracrâniennes n'est pas une exigence pour les patients inscrits dans ce bras. Pour les patients avec des métastases intracrâniennes, ces lésions peuvent être traitées par SRT, résection chirurgicale ou WBRT à la discrétion du radio-oncologue et du neurochirurgien.

   Critères d'exclusion

   (Pour les deux groupes) :

   Patients avec >5 métastases intracrâniennes diagnostiquées sur l'IRM de dépistage.

   Patients ayant reçu une WBRT ou une SRT antérieure pour des métastases cérébrales dans les 2 jours précédant le début du traitement de l'étude.

   Patients ayant reçu des corticostéroïdes à haute dose définis comme de la dexaméthasone supérieure à 2 mg par jour dans les 7 jours précédant l'initiation du traitement. Cependant, s'ils ont été sous une dose stable de 2 mg ou moins par jour pendant 7 jours, ils peuvent être inclus.

   Patients avec une suspicion ou une confirmation de maladie leptoméningée définie comme une preuve radiographique par IRM d'atteinte leptoméningée en plus d'une cytologie du liquide céphalorachidien (LCR) positive.

   Lactate déshydrogénase sérique ≥1,5 fois la limite supérieure de la normale.

   Mélanome uvéal primaire ou muqueux.

   Infection active non contrôlée ou conditions médicales intercurrentes instables ou sévères qui pourraient affecter la capacité à participer à l'étude. Tous les patients doivent être afébriles au départ et ne pas prendre d'antiviraux ou d'antibiotiques oraux.

   Signes de diathèse hémorragique ou utilisation de médicaments anticoagulants ou de tout médicament pouvant augmenter le risque de saignement qui ne peut être arrêté avant la chirurgie. Si le médicament peut être interrompu, selon le jugement clinique du chirurgien, avant l'administration du virus oncolytique, le patient peut être éligible.

   Une radiothérapie ou une thérapie chirurgicale antérieure sur la lésion index est un critère d'exclusion. Cependant, jusqu'à un total de 2 traitements de radiothérapie ou résections chirurgicales antérieurs sur des lésions non index sont autorisés à condition que toute lésion traitée soit >15 mm de la lésion index.

   Infections connues avec l'hépatite B (HBsAg positif), l'hépatite C (ARN de l'hépatite C positif) ou le VIH.

   Patients avec des troubles immunosuppresseurs connus ou suspectés, tels que des syndromes d'immunodéficience acquis ou congénitaux et des maladies auto-immunes.

   Position tumorale qui, de l'avis de l'Investigateur, nécessiterait une injection ventriculaire, du tronc cérébral ou de la fosse postérieure pour délivrer le virus.

   Toute contre-indication à la réalisation d'une IRM telle que : personnes avec stimulateurs cardiaques, fils de stimulateur épicardique, pompes à perfusion, clips chirurgicaux et/ou d'anévrisme, éclats d'obus, prothèses métalliques, implants avec des propriétés magnétiques potentielles, corps métalliques dans les yeux, etc.

   Inoculation avec un vaccin vivant dans les 30 jours précédant l'administration du virus oncolytique.

   Antécédents d'encéphalite, de sclérose en plaques, d'autres infections du SNC ou de maladie primaire du SNC qui interféreraient avec l'évaluation du sujet.

   Femmes enceintes ou femmes allaitantes qui allaitent.