Dosisvariation, toksicitetssøgende, fase 1-forsøg med onkolytisk adenoviral terapi for melanom med intrakranielle og ekstrakranielle metastaser

Inklusionskriterier:

(For begge grupper):

Patienter skal være 18 år eller derover med stadium IV-melanom.

Patienter skal have ECOG Performance status på 0 eller 1 (kan hentes fra journaler inden for 24 dage fra screening, hvis ikke udført ved screening).

Patienter skal have en forventet leveforventning på ≥3 måneder baseret på lægens vurdering.

Patienter skal være i stand til at gennemføre en MR-scanning af hovedet med kontrast.

For kvinder i den fødedygtige alder kun, kræves en negativ urin- eller serum-graviditetstest ved screening. (Bemærk: Testen kan være nødvendig at gentage inden for 7 dage fra oncolytisk virusadministration, hvis den undersøgende procedure forsinkes). Kvinder skal være villige til straks at underrette undersøgeren, hvis de bliver gravide på noget tidspunkt under forsøgsperioden.

Mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at anvende adækvat prævention gennem hele studiet og for mænd i op til 6 måneder fra virusadministration. Prævention, der er acceptabel at bruge i dette studie:

1. Brug af dobbelt beskyttelse ved prævention (dvs. dobbelt barrieremetode) ved brug af kondom OG sæddræbende gel eller skum, eller pessar OG sæddræbende gel eller skum. En sæddræbende gel eller skum skal anvendes udover en barriere-metode (f.eks. kondom eller pessar)
2. P-piller ("Pillen")
3. Depot- eller injicerbar prævention
4. Spiral (Intrauterin anordning)
5. Præventionsplaster (f.eks. Ortho Evra®)
6. NuvaRing®

7. Kirurgisk sterilisering (dvs. tubarligatur eller hysterektomi for kvinder eller vasektomi for mænd)

   Patienter skal være i stand til og villige til at give skriftligt informeret samtykke før udførelse af nogen studie-relateret procedure. En juridisk autoriseret repræsentant (LAR) kan give samtykke, hvis den potentielle deltager mangler kapacitet til at give samtykke selv. Patientens accept vil blive søgt, hvor det er muligt i denne situation.

   For patienter indskrevet i Gruppe A og B, skal patienter fortsætte med immunterapi, mens de gennemgår oncolytisk virusbehandling efter onkologens skøn.

   Normal hematologisk, renal og leverfunktion som defineret af:

   ANC ≥1000/mm³ AGC ≥1500/mm³ WBC ≥3000/mm³ Trombocytter ≥100.000/mm³ PT, INR eller PTT <1,5 x institutionel øvre grænse Hæmoglobin >8,0 g/dL Total serum-bilirubin ≤ 1,5 øvre normale institutionelle grænser AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institutionel øvre grænse for normal; ≤5 ULN hvis der er leverinvolvering sekundært til tumor Serum-kreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER

   ≥40 mL/min for deltager med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN

   Dette studie blev designet til at inkludere kvinder og minoriteter, men blev ikke designet til at måle forskelle i interventionsvirkninger. Mænd og kvinder vil blive rekrutteret uden præference for køn.

   Ingen udelukkelse fra dette studie vil være baseret på race eller kognitiv status. Minoriteter vil aktivt blive rekrutteret til at deltage.

   (For Gruppe A):

   Patienter skal have radiografisk evidens for stabil ekstrakraniel sygdom eller ingen evidens for ekstrakraniel sygdom på nuværende immunoterapi-regime baseret på RECIST v1.1-kriterier.

   Patienter skal have mellem én og fem hjernemetastaser, identificeret på screenings-MR, fra histologisk bekræftet metastatisk melanom. Mindst én af disse læsioner skal være ubehandlet, være egnet til nøjagtige gentagne målinger og have en tumordiameter på enten 0,5-3,5 cm (Gruppe A-Arm1) eller 0,5-2,0 cm (Gruppe A-Arm2) på screenings-magnetisk resonansbillede [MR]) i mindst én dimension. En af disse læsioner vil blive udpeget som indekslæsionen og planlagt til stereotaktisk intraoperativ biopsi og oncolytisk virusadministration. De andre fire kan være nyopdagede, stabile eller recidiverende.

   Alle intrakranielle metastaser (indekslæsionen og ikke-indekslæsionerne, som defineret nedenfor) skal være placeret >5 mm fra optikus chiasma og uden for hjernestammen.

   Hjernemetastaserne skal være en uafhængigt verificeret målebar hjernemetastase i overensstemmelse med mRECIST (Bilag 1) af Neuro Radiologi.

   • Tidligere stråling og/eller fjernelse af hjernemetastaser er tilladt, forudsat at neurologiske følgetilstande er helt afklinget, og mindst én ubehandlet læsion(er) forbliver.

     o Patienter behandlet med SRS eller kirurgisk resektion, men som har en eller flere målebar(e) læsion(er) der forblev ubehandlet, vil være berettigede, og de ubehandlede læsioner vil blive betragtet som målbare mål-læsioner.

   • Patienter i Gruppe A skal samtykke til at få en biopsi af den intrakranielle indekslæsion taget på tidspunktet for den stereotaktiske oncolytiske virusinjektion, før hver injektion af oncolytisk virus. Dette er for at opnå histologisk bekræftelse af tumor.
   • For patienter indskrevet i Gruppe A-Arm1, skal indekslæsionen være kirurgisk tilgængelig for både stereotaktisk virusinokulation og kirurgisk resektion efter den behandlende neurokirurgs skøn på tidspunktet for patientindskrivning.

   For patienter indskrevet i Gruppe A-Arm2, skal indekslæsionen være kirurgisk tilgængelig for stereotaktisk virusinokulation efter den behandlende neurokirurgs skøn. Blandt patienter i DL2 eller DL3 af Arm A.2, hvis præ-behandlingsbiopsien ved den anden eller tredje virusinokulation ikke demonstrerer levedygtig tumor, vil patienten blive flyttet til den foregående dosisniveau (f.eks. patient i DL2 flyttet til DL1 eller patient i DL3 flyttet til DL1 eller 2 afhængigt af hvor mange virusinjektioner patienten modtog).

   Indekslæsioner i Gruppe A-Arm1 og Gruppe A-Arm2, der er placeret i eller nær eloquent cortex, defineret som den sensorimotoriske strimmel, tale- og hukommelsescortex, eller nærhed til corticospinale baner, skal gennemgås og godkendes af den indskrivende neurokirurg.

   Ikke-indekslæsioner, som ikke er planlagt for oncolytisk virusadministration, måler op til 4,0 cm i maksimal udstrækning på screenings-MR hjernescanning. Den/de ikke-indekslæsion(er) kan behandles med SRT eller kirurgisk resektion efter stråleonkologens og neurokirurgens skøn.

   (For Gruppe B):

   Patienter skal have radiografisk evidens for progressiv ekstrakraniel sygdom på nuværende immunoterapi-regime baseret på RECIST v1.1-kriterier.

   Patienter indskrevet i Gruppe B skal have mindst 1 injicerbar ekstrakraniel læsion egnet til direkte injektion eller gennem brug af billedvejledning, såsom ultralyd. Læsionen skal være en injicerbar kutane, subkutane eller nodale melanomlæsion større end eller lig med 5 mm i mindst én dimension.

   Patienter indskrevet i Gruppe B kan have op til 5 intrakranielle metastaser op til 4,0 cm i størrelse; dog er tilstedeværelsen af intrakranielle metastaser ikke et krav for patienter indskrevet i denne arm. For patienter med intrakranielle metastaser, kan disse læsioner behandles med SRT, kirurgisk resektion eller WBRT efter stråleonkologens og neurokirurgens skøn.

   Eksklusionskriterier

   (For begge grupper):

   Patienter med >5 diagnosticerede intrakranielle metastaser på screenings-MR

   Patienter, der modtog tidligere WBRT eller SRT for hjernemetastaser inden for 2 dage fra studiebehandlingsstart

   Patienter, der modtog højdosis kortikosteroider defineret som dexamethason større end 2 mg pr. dag inden for 7 dage fra behandlingsstart. Dog, hvis de har været på en stabil dosis på 2 mg eller mindre pr. dag i 7 dage, kan de indskrives.

   Patienter med mistænkt eller bekræftet leptomeningeal sygdom defineret som radiografisk evidens ved MR af leptomeningeal involvering udover positiv cerebrospinalvæske (CSF) cytologi

   Serum lactatdehydrogenase ≥1,5x øvre grænse for normal

   Primært uvealt eller mukosalt melanom

   Aktiv ukontrolleret infektion eller ustabil eller alvorlig interkurrent medicinsk tilstand, der ville påvirke evnen til at deltage i studiet. Alle patienter skal være afebrile ved baseline og ikke tage antiviral eller oral antibiotika.

   Evidens for blødningstendens eller brug af antikoagulerende medicin eller nogen medicin, der kan øge risikoen for blødning, som ikke kan stoppes før operation. Hvis medicinen kan ophøres, baseret på kirurgens kliniske vurdering, før oncolytisk virusadministration, kan patienten være berettiget.

   Tidligere stråling eller kirurgisk terapi til indekslæsionen er ekskluderende. Dog er op til i alt 2 tidligere kurser af strålebehandling eller kirurgisk resektion til ikke-indekslæsioner tilladt, så længe nogen behandlede læsioner var >15 mm fra indekslæsionen.

   Kendte infektioner med hepatitis B (positiv HBsAg), hepatitis C (positiv hepatitis C RNA) eller HIV

   Patienter med kendte eller mistænkte immunsuppressive lidelser, såsom erhvervede eller medfødte immundefekt-syndromer og autoimmune sygdomme

   Tumorposition, der efter undersøgerens mening ville kræve ventrikulær, hjernestamme- eller posterior fossa-injektion for at levere virussen

   Enhver kontraindikation for at gennemgå MR såsom: personer med pacemakere, epikardiale pacemakerledninger, infusionspumper, kirurgiske og/eller aneurismeclips, granatsplinter, metalproteser, implantater med potentielle magnetiske egenskaber, metalliske legemer i øjnene, etc.

   Inokulation med en levende vaccine inden for 30 dage før oncolytisk virusadministration

   Historie med encefalitis, multipel sklerose, anden CNS-infektion eller primær CNS-sygdom, der ville forstyrre deltagervurdering

   Kvinder, der er gravide eller ammende kvinder, der ammer