Estudo de Fase 1, de Determinação de Dose e de Toxicidade, da Terapia Oncolítica com Adenovírus para Metástases Intracranianas e Extracranianas de Melanoma

Critérios de Inclusão:

(Para ambos os Grupos):

Os doentes devem ter 18 anos ou mais com melanoma em estádio IV.

Os doentes devem ter um estado de desempenho ECOG de 0 ou 1 (pode ser obtido a partir dos registos médicos até 24 dias antes do rastreio se não for realizado no rastreio).

Os doentes devem ter uma expectativa de vida esperada de ≥3 meses com base na avaliação do médico.

Os doentes devem ser capazes de realizar uma ressonância magnética da cabeça com contraste.

Para mulheres em idade fértil apenas, é necessário um teste de gravidez negativo na urina ou no soro no rastreio. (Nota: O teste pode precisar de ser repetido até 7 dias antes da administração do vírus oncolítico se o procedimento de investigação for adiado). As mulheres devem estar dispostas a notificar o investigador imediatamente se engravidarem em qualquer momento durante o período do ensaio.

Homens e mulheres em idade fértil devem estar dispostos a utilizar contraceção adequada durante todo o estudo e, para os homens, até 6 meses após a administração do vírus. Métodos contracetivos aceitáveis para uso neste estudo:

1. Utilizar o dobro da proteção normal de contraceção (ou seja, dupla barreira) usando um preservativo E gel ou espuma espermicida, ou um diafragma E gel ou espuma espermicida. Um gel ou espuma espermicida deve ser usado adicionalmente a um método de barreira (por exemplo, preservativo ou diafragma)
2. Pílula contracetiva (“A Pílula”)
3. Contraceção em depósito ou injetável
4. DIU (Dispositivo Intrauterino)
5. Adesivo contracetivo (por exemplo, Othro Evra®)
6. NuvaRing®

7. Esterilização cirúrgica (ou seja, laqueação tubária ou histerectomia para mulheres ou vasectomia para homens)

   Os doentes devem ser capazes e estar dispostos a fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de qualquer procedimento relacionado com o estudo. Um representante legalmente autorizado (RLA) pode fornecer consentimento se o potencial participante não tiver capacidade para o fazer por si próprio. O assentimento do doente será solicitado sempre que possível nesta situação.

   Para os doentes inscritos nos Grupos A e B, os doentes devem continuar com a imunoterapia enquanto realizam o tratamento com vírus oncolítico, a critério do oncologista médico.

   Função hematológica, renal e hepática normal, conforme definido por:

   ANC ≥1000/mm³ AGC ≥1500/mm³ WBC ≥3000/mm³ Plaquetas ≥100.000/mm³ PT, INR ou PTT <1,5 x limite superior institucional Hemoglobina >8,0 g/dL Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 limites superiores normais institucionais AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × limite superior normal institucional; ≤5 ULN se houver envolvimento hepático secundário ao tumor Creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN OU

   ≥40 mL/min para participantes com níveis de creatinina > 1,5 x ULN institucional

   Este estudo foi concebido para incluir mulheres e minorias, mas não foi concebido para medir diferenças nos efeitos da intervenção. Homens e mulheres serão recrutados sem preferência de género.

   Não haverá exclusão deste estudo com base na raça ou estado cognitivo. Minorias serão ativamente recrutadas para participar.

   (Para o Grupo A):

   Os doentes devem ter evidência radiográfica de doença extracraniana estável ou ausência de evidência de doença extracraniana no regime de imunoterapia atual, com base nos critérios RECIST v1.1.

   Os doentes devem ter entre uma e cinco metástases cerebrais, identificadas na ressonância magnética de rastreio, de melanoma metastático confirmado histologicamente. Pelo menos uma dessas lesões deve ser não tratada, ser adequada para medições repetidas precisas e ter um diâmetro tumoral de 0,5-3,5 cm (GrupoA-Braço1) ou 0,5-2,0 cm (GrupoA-Braço2) na ressonância magnética [RM] de rastreio em pelo menos uma dimensão. Uma dessas lesões será designada como lesão índice e planeada para biópsia intraoperatória estereotáxica e administração de vírus oncolítico. As outras quatro podem ser recém-diagnosticadas, estáveis ou recorrentes.

   Todas as metástases intracranianas (a lesão índice e as lesões não índice, conforme definido abaixo) devem estar localizadas >5 mm do quiasma ótico e fora do tronco cerebral.

   As metástases cerebrais devem ser uma metástase cerebral mensurável verificada independentemente de acordo com o mRECIST (Anexo 1) pela Neurorradiologia.

   • Radiação prévia e/ou excisão de metástases cerebrais são permitidas, desde que as sequelas neurológicas tenham resolvido completamente e pelo menos uma lesão(s) não tratada(s) permaneça(m).

     o Doentes tratados com SRS ou ressecção cirúrgica, mas que têm uma ou mais lesão(ões) mensurável(eis) que permaneceram não tratadas serão elegíveis e as lesões não tratadas serão consideradas lesões alvo mensuráveis.

   • Os doentes do Grupo A precisarão de consentir em realizar uma biópsia da lesão índice intracraniana no momento da injeção estereotáxica do vírus oncolítico, antes de cada injeção do vírus oncolítico. Isto é para obter confirmação histológica do tumor.
   • Para doentes inscritos no Grupo A-Braço1, a lesão índice deve ser cirurgicamente acessível para inoculação viral estereotáxica e ressecção cirúrgica, a critério do neurocirurgião tratante no momento da inscrição do doente.

   Para doentes inscritos no GrupoA-Braço2, a lesão índice deve ser cirurgicamente acessível para inoculação viral estereotáxica, a critério do neurocirurgião tratante. Entre os doentes no DL2 ou DL3 do Braço A.2, se a biópsia pré-tratamento na segunda ou terceira inoculação viral não demonstrar tumor viável, o doente será transferido para o Nível de Dose anterior (por exemplo, doente no DL2 transferido para DL1 ou doente no DL3 transferido para DL1 ou 2, dependendo de quantas injeções virais o doente recebeu).

   Lesões índice no GrupoA-Braço1 e GrupoA-Braço2 que estão localizadas em ou perto do córtex eloquente, definido como a faixa sensoriomotora, córtices da fala e memória, ou proximidade dos tratos corticospinais, devem ser revistas e aprovadas pelo neurocirurgião de inscrição.

   Lesões não índice, que não estão planeadas para administração de vírus oncolítico, devem medir até 4,0 cm na extensão máxima na ressonância magnética cerebral de rastreio. A(s) lesão(ões) não índice pode(m) ser tratada(s) com SRT ou ressecção cirúrgica, a critério do oncologista de radiação e do neurocirurgião.

   (Para o Grupo B):

   Os doentes devem ter evidência radiográfica de doença extracraniana progressiva no regime de imunoterapia atual, com base nos critérios RECIST v1.1.

   Os doentes inscritos no Grupo B devem ter pelo menos 1 lesão extracraniana injetável passível de injeção direta ou através do uso de orientação por imagem, como ultrassom. A lesão deve ser uma lesão de melanoma cutânea, subcutânea ou nodal injetável maior ou igual a 5 mm em pelo menos uma dimensão.

   Os doentes inscritos no Grupo B podem ter até 5 metástases intracranianas com até 4,0 cm de tamanho; no entanto, a presença de metástases intracranianas não é um requisito para doentes inscritos neste Braço. Para doentes com metástases intracranianas, estas lesões podem ser tratadas com SRT, ressecção cirúrgica ou WBRT, a critério do oncologista de radiação e do neurocirurgião.

   Critérios de Exclusão

   (Para Ambos os Grupos):

   Doentes com >5 metástases intracranianas diagnosticadas na ressonância magnética de rastreio

   Doentes que receberam WBRT ou SRT prévia para metástases cerebrais dentro de 2 dias do início do tratamento do estudo

   Doentes que receberam corticosteroides em alta dose definidos como dexametasona superior a 2 mg por dia dentro de 7 dias do início da terapia. No entanto, se estiverem em uma dose estável de 2 mg ou menos por dia durante 7 dias, podem ser inscritos.

   Doentes com suspeita ou confirmação de doença leptomeníngea definida como evidência radiográfica por ressonância magnética de envolvimento leptomeníngeo além de citologia positiva do líquido cefalorraquidiano (LCR)

   Desidrogenase láctica sérica ≥1,5x limite superior normal

   Melanoma uveal primário ou melanoma mucosal

   Infeção ativa não controlada ou condições médicas intercorrentes instáveis ou graves que impactariam a capacidade de participar no estudo. Todos os doentes devem estar afebris na linha de base e não estar a tomar antivirais ou antibióticos orais.

   Evidência de diátese hemorrágica ou uso de medicação anticoagulante ou qualquer medicação que possa aumentar o risco de hemorragia que não possa ser interrompida antes da cirurgia. Se a medicação puder ser descontinuada, com base no julgamento clínico do cirurgião, antes da administração do vírus oncolítico, o doente pode ser elegível.

   Radiação ou terapia cirúrgica prévia na lesão índice é excludente. No entanto, até um total de 2 cursos prévios de tratamento com radiação ou ressecção cirúrgica em lesões não índice são permitidos, desde que quaisquer lesões tratadas estivessem >15 mm da lesão índice.

   Infeções conhecidas com hepatite B (HBsAg positivo), hepatite C (ARN da hepatite C positivo) ou VIH

   Doentes com distúrbios imunossupressores conhecidos ou suspeitos, como síndromes de deficiência imunitária adquiridas ou congénitas e doenças autoimunes

   Posição do tumor que, na opinião do Investigador, exigiria injeção ventricular, no tronco cerebral ou na fossa posterior para administrar o vírus

   Qualquer contraindicação para realizar ressonância magnética, como: indivíduos com pacemakers, fios de pacemaker epicárdicos, bombas de infusão, clips cirúrgicos e/ou de aneurisma, estilhaços, próteses metálicas, implantes com propriedades magnéticas potenciais, corpos metálicos nos olhos, etc.

   Inoculação com uma vacina viva dentro de 30 dias antes da administração do vírus oncolítico

   Histórico de encefalite, esclerose múltipla, outra infeção do SNC ou doença primária do SNC que interferiria com a avaliação do participante

   Mulheres que estão grávidas ou mulheres lactantes que estão a amamentar