Dosering Bepalend, Toxiciteit Onderzoekend, Fase 1 Studie van Oncolytische Adenovirale Therapie voor Melanoma Intracraniële en Extracraniële Metastasen

Inclusiecriteria:

(Voor beide groepen):

Patiënten moeten 18 jaar of ouder zijn met stadium IV melanoom.

Patiënten moeten een ECOG Performance status hebben van 0 of 1 (mag worden verkregen uit medische dossiers binnen 24 dagen voor screening indien niet uitgevoerd tijdens screening).

Patiënten moeten een verwachte levensverwachting hebben van ≥3 maanden gebaseerd op beoordeling door de arts.

Patiënten moeten in staat zijn een MRI van het hoofd met contrast te ondergaan.

Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd is een negatieve urine- of serumzwangerschapstest vereist bij screening. (Opmerking: De test moet mogelijk worden herhaald binnen 7 dagen voor toediening van het oncolytische virus als de onderzoeksprocedure wordt uitgesteld). Vrouwen moeten bereid zijn de onderzoeker onmiddellijk te informeren als ze op enig moment tijdens de studieperiode zwanger worden.

Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken gedurende de hele studie en voor mannen tot 6 maanden na toediening van het virus. Anticonceptiemethoden die in deze studie acceptabel zijn om te gebruiken:

1. Het gebruik van dubbele bescherming door anticonceptie (d.w.z. dubbele barrière) door een condoom EN spermadodend gel of schuim, of een pessarium EN spermadodend gel of schuim. Een spermadodend gel of schuim moet worden gebruikt naast een barrièremethode (bijv. condoom of pessarium)
2. Anticonceptiepillen ("De Pil")
3. Depot- of injectie-anticonceptie
4. Spiraaltje (Intra-uterien apparaat)
5. Anticonceptiepleister (bijv. Ortho Evra®)
6. NuvaRing®

7. Chirurgische sterilisatie (d.w.z. tubaligatie of hysterectomie voor vrouwen of vasectomie voor mannen)

   Patiënten moeten in staat en bereid zijn schriftelijke geïnformeerde toestemming te verlenen voorafgaand aan enige studiegerelateerde procedure. Een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (LAR) mag toestemming geven als de potentiële deelnemer niet in staat is zelf toestemming te geven. Indien mogelijk zal in deze situatie toestemming van de patiënt worden gevraagd.

   Voor patiënten ingeschreven in Groepen A en B moeten patiënten, naar goeddunken van de medisch oncoloog, doorgaan met immunotherapie tijdens behandeling met het oncolytische virus.

   Normale hematologische, renale en leverfunctie zoals gedefinieerd door:

   ANC ≥1000/mm³ AGC ≥1500/mm³ WBC ≥3000/mm³ Bloedplaatjes ≥100.000/mm³ PT, INR of PTT <1,5x institutionele bovengrens Hemoglobine >8,0 g/dL Totaal serum bilirubine ≤ 1,5x institutionele bovengrens AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2x institutionele bovengrens van normaal; ≤5 ULN bij leverbetrokkenheid secundair aan de tumor Serum creatinine ≤ 1,5 x ULN OF

   ≥40 mL/min voor deelnemers met creatininespiegels > 1,5 x institutionele ULN

   Deze studie was ontworpen om vrouwen en minderheden te includeren, maar niet om verschillen in interventie-effecten te meten. Mannen en vrouwen worden geworven zonder voorkeur voor geslacht.

   Er wordt geen uitsluiting voor deze studie gebaseerd op ras of cognitieve status. Minderheden zullen actief worden geworven om deel te nemen.

   (Voor Groep A):

   Patiënten moeten radiografisch bewijs hebben van stabiele extracraniële ziekte of geen bewijs van extracraniële ziekte op het huidige immunotherapieregime gebaseerd op RECIST v1.1-criteria.

   Patiënten moeten tussen één en vijf hersentumoren hebben, geïdentificeerd op de screening-MRI, van histologisch bevestigd uitgezaaid melanoom. Ten minste één van die laesies moet onbehandeld zijn, geschikt voor nauwkeurige herhaalde metingen en een tumordiameter hebben van ofwel 0,5-3,5 cm (GroepA-Arm1) of 0,5-2,0 cm (GroepA-Arm2) op de screening magnetische resonantie beeldvorming [MRI]) in ten minste één dimensie. Eén van die laesies wordt aangewezen als de indexlaesie en gepland voor stereotactische intraoperatieve biopsie en toediening van oncolytisch virus. De andere vier kunnen nieuw gediagnosticeerd, stabiel of recidiverend zijn.

   Alle intracraniële metastasen (de indexlaesie en de niet-indexlaesies, zoals hieronder gedefinieerd) moeten zich >5 mm van het optisch chiasma bevinden en buiten de hersenstam.

   De hersentumoren moeten een onafhankelijk geverifieerde meetbare hersentumor zijn in overeenstemming met de mRECIST (Bijlage 1) door Neuro Radiologie.

   • Eerdere bestraling en/of excisie van hersentumoren is toegestaan, mits neurologische gevolgen volledig zijn opgelost en ten minste één onbehandelde laesie(s) overblijft.

     o Patiënten behandeld met SRS of chirurgische resectie maar met één of meer meetbare laesie(s) die onbehandeld bleven, komen in aanmerking en de onbehandelde laesies worden beschouwd als meetbare doellaesies.

   • Patiënten in Groep A moeten instemmen met een biopsie van de intracraniële indexlaesie op het moment van de stereotactische oncolytische virusinjectie, voor elke injectie van oncolytisch virus. Dit is om histologische bevestiging van de tumor te verkrijgen.
   • Voor patiënten ingeschreven in Groep A-Arm1 moet de indexlaesie, naar goeddunken van de behandelend neurochirurg op het moment van inschrijving, chirurgisch toegankelijk zijn voor zowel stereotactische virusinoculatie als chirurgische resectie.

   Voor patiënten ingeschreven in GroepA-Arm2 moet de indexlaesie, naar goeddunken van de behandelend neurochirurg, chirurgisch toegankelijk zijn voor stereotactische virusinoculatie. Onder patiënten in DL2 of DL3 van Arm A.2, als de pre-behandelingsbiopsie bij de tweede of derde virusinoculatie geen levensvatbare tumor aantoont, wordt de patiënt verplaatst naar het vorige dosisniveau (bijv. patiënt in DL2 verplaatst naar DL1 of patiënt in DL3 verplaatst naar DL1 of 2 afhankelijk van hoeveel virusinjecties de patiënt heeft ontvangen).

   Indexlaesies in GroepA-Arm1 en GroepA-Arm2 die zich in of nabij eloquente cortex bevinden, gedefinieerd als de sensorimotorische strook, spraak- en geheugencortex, of nabijheid van corticospinale banen, moeten worden beoordeeld en goedgekeurd door de inschrijvende neurochirurg.

   Niet-indexlaesies, die niet gepland zijn voor toediening van oncolytisch virus, moeten maximaal 4,0 cm in grootste omvang meten op de screening-MRI hersenscan. De niet-indexlaesie(s) kunnen, naar goeddunken van de radiotherapeut en neurochirurg, worden behandeld met SRT of chirurgische resectie.

   (Voor Groep B):

   Patiënten moeten radiografisch bewijs hebben van progressieve extracraniële ziekte op het huidige immunotherapieregime gebaseerd op RECIST v1.1-criteria.

   Patiënten ingeschreven in Groep B moeten ten minste 1 injecteerbare extracraniële laesie hebben die geschikt is voor directe injectie of via beeldgeleiding, zoals echografie. De laesie moet een injecteerbare cutane, subcutane of nodale melanomlaesie zijn groter dan of gelijk aan 5 mm in ten minste één dimensie.

   Patiënten ingeschreven in Groep B kunnen tot 5 intracraniële metastasen hebben tot 4,0 cm groot; de aanwezigheid van intracraniële metastasen is echter geen vereiste voor patiënten ingeschreven in deze arm. Voor patiënten met intracraniële metastasen kunnen deze laesies, naar goeddunken van de radiotherapeut en neurochirurg, worden behandeld met SRT, chirurgische resectie of WBRT.

   Exclusiecriteria

   (Voor beide groepen):

   Patiënten met >5 gediagnosticeerde intracraniële metastasen op screening-MRI

   Patiënten die voorafgaande WBRT of SRT voor hersentumoren hebben ontvangen binnen 2 dagen voor start van de studiebehandeling

   Patiënten die hoge doses corticosteroïden hebben ontvangen gedefinieerd als dexamethason groter dan 2 mg per dag binnen 7 dagen voor start van de therapie. Echter, als ze gedurende 7 dagen een stabiele dosis van 2 mg of minder per dag hebben gebruikt, kunnen ze worden ingeschreven.

   Patiënten met vermoedelijke of bevestigde leptomeningeale ziekte gedefinieerd als radiografisch bewijs door MRI van leptomeningeale betrokkenheid naast positieve cerebrospinale vloeistof (CSF) cytologie

   Serum lactaatdehydrogenase ≥1,5x bovengrens van normaal

   Primair uveaal of mucosaal melanoom

   Actieve ongecontroleerde infectie of instabiele of ernstige intercurrente medische aandoeningen die het vermogen om deel te nemen aan de studie zouden beïnvloeden. Alle patiënten moeten afebriel zijn bij baseline en geen antivirale middelen of orale antibiotica gebruiken.

   Bewijs van bloedingsneiging of gebruik van anticoagulantia of medicatie die het risico op bloedingen kan verhogen die niet kan worden gestopt voor de operatie. Als de medicatie, naar klinisch oordeel van de chirurg, kan worden gestaakt voorafgaand aan toediening van oncolytisch virus, kan de patiënt in aanmerking komen.

   Eerdere bestraling of chirurgische therapie aan de indexlaesie is uitsluitend. Echter, tot maximaal 2 eerdere kuren van radiotherapie of chirurgische resectie aan niet-indexlaesies zijn toegestaan mits behandelde laesies >15 mm van de indexlaesie verwijderd waren.

   Bekende infecties met hepatitis B (positieve HBsAg), hepatitis C (positieve hepatitis C RNA) of HIV

   Patiënten met bekende of vermoedelijke immunosuppressieve aandoeningen, zoals verworven of congenitale immuundeficiëntiesyndromen en auto-immuunziekten

   Tumorpositie die, naar mening van de onderzoeker, ventriculaire, hersenstam- of posterior fossa-injectie zou vereisen om het virus toe te dienen

   Elke contra-indicatie voor het ondergaan van een MRI zoals: personen met pacemakers, epicardiale pacemakerdraden, infusiepompen, chirurgische en/of aneurysmaclips, granaatscherven, metalen prothesen, implantaten met potentiële magnetische eigenschappen, metalen lichamen in de ogen, etc.

   Inoculatie met een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan toediening van oncolytisch virus

   Geschiedenis van encefalitis, multiple sclerose, andere CNS-infecties of primaire CNS-ziekte die de evaluatie van de deelnemer zou belemmeren

   Vrouwen die zwanger zijn of vrouwen die borstvoeding geven en borstvoeding geven