Dosintervalls- och toxicitetssökande fas 1-studie av onkolitisk adenoviral terapi för melanom med intrakraniella och extrakraniella metastaser

Inklusionskriterier:

(För båda grupperna):

Patienter måste vara 18 år eller äldre med stadium IV-melanom.

Patienter måste ha ECOG-prestandastatus 0 eller 1 (kan hämtas från journaler inom 24 dagar från screening om det inte utfördes vid screening).

Patienter måste ha en förväntad livslängd på ≥3 månader baserat på läkarutvärdering.

Patienter måste kunna genomgå en MR-undersökning av huvudet med kontrast.

Endast för kvinnor i fertil ålder krävs ett negativt urin- eller serumgraviditetstest vid screening. (Notera: Testet kan behöva upprepas inom 7 dagar från onkolitisk virusadministration om undersökningsförfarandet försenas). Kvinnor måste vara villiga att omedelbart meddela undersökningsledaren om de blir gravida när som helst under försöksperioden.

Män och kvinnor i fertil ålder måste vara villiga att använda adekvat preventivmedel under hela studien och för män upp till 6 månader från virusadministration. Preventivmedel som är acceptabla att använda i denna studie:

1. Använda dubbelt normalt preventivmedelsskydd (d.v.s. dubbel barriär) genom att använda kondom OCH spermicidgel eller skum, eller pessar OCH spermicidgel eller skum. Spermicidgel eller skum måste användas utöver en barriärmetod (t.ex. kondom eller pessar)
2. P-piller ("p-piller")
3. Depot- eller injicerbart preventivmedel
4. Spiral (Intrauterin enhet)
5. Preventivplåster (t.ex. Ortho Evra®)
6. NuvaRing®

7. Kirurgisk sterilisering (d.v.s. tubarligatur eller hysterektomi för kvinnor eller vasektomi för män)

   Patienter måste kunna och vara villiga att ge skriftligt informerat samtycke före utförande av någon studie relaterad procedur. En lagligt auktoriserad representant (LAR) kan ge samtycke om den potentiella deltagaren saknar förmåga att ge samtycke själv. Patientens medgivande kommer att eftersträvas där det är möjligt i denna situation.

   För patienter inkluderade i grupp A och B måste patienter fortsätta med immunoterapi under pågående onkolitisk virusbehandling enligt medicinsk onkologs bedömning.

   Normal hematologisk, renal och leverfunktion enligt definition:

   ANC ≥1000/mm3 AGC ≥1500/mm3 WBC ≥3000/mm3 Trombocyter ≥100 000/mm3 PT, INR eller PTT <1,5 x institutionell övre gräns Hemoglobin >8,0 g/dL Totalt serum bilirubin ≤ 1,5 institutionella övre normalgränser AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × institutionell övre normalgräns; ≤5 ULN om det finns leverskada sekundärt till tumören Serum kreatinin ≤ 1,5 x ULN ELLER

   ≥40 mL/min för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN

   Denna studie var utformad för att inkludera kvinnor och minoriteter, men var inte utformad för att mäta skillnader i interventions effekter. Män och kvinnor kommer att rekryteras utan preferens för kön.

   Inget exklusionskriterium i denna studie kommer att baseras på ras eller kognitiv status. Minoriteter kommer aktivt att rekryteras för att delta.

   (För grupp A):

   Patienter måste ha radiografiskt bevis på stabil extracraniell sjukdom eller inga tecken på extracraniell sjukdom på nuvarande immunoterapiregim baserat på RECIST v1.1-kriterier.

   Patienter måste ha mellan ett och fem hjärnmetastaser, identifierade på screening-MR, från histologiskt bekräftat metastaserande melanom. Minst en av dessa lesioner måste vara obehandlad, vara lämplig för noggranna upprepade mätningar och ha en tumördiameter på antingen 0,5–3,5 cm (Grupp A-Arm1) eller 0,5–2,0 cm (Grupp A-Arm2) på screening magnetresonanstomografi [MR]) i minst en dimension. En av dessa lesioner kommer att utses som indexlesion och planeras för stereotaktisk intraoperativ biopsi och onkolitisk virusadministration. De andra fyra kan vara nyupptäckta, stabila eller återkommande.

   Alla intrakraniella metastaser (indexlesionen och de icke-indexlesioner, enligt definition nedan) måste vara belägna >5 mm från optikus chiasma och utanför hjärnstammen.

   Hjärnmetastaserna måste vara en oberoende verifierad mätbar hjärnmetastas i enlighet med mRECIST (Bilaga 1) av Neuro Radiologi.

   • Tidigare strålning och/eller excision av hjärnmetastaser är tillåtet, förutsatt att neurologiska sekveleer helt har lösts upp och minst en obehandlad lesion(er) kvarstår.

     o Patienter behandlade med SRS eller kirurgisk resektion men som har en eller flera mätbara lesion(er) som förblev obehandlade kommer att vara kvalificerade och de obehandlade lesionerna kommer att betraktas som mätbara mållesioner.

   • Patienter i grupp A måste samtycka till att en biopsi av den intrakraniella indexlesionen tas vid tidpunkten för den stereotaktiska onkolitiska virusinjektionen, före varje injektion av onkolitiskt virus. Detta för att erhålla histologisk bekräftelse av tumören.
   • För patienter inkluderade i grupp A-Arm1 måste indexlesionen vara kirurgiskt tillgänglig för både stereotaktisk virusinokulation och kirurgisk resektion enligt behandlande neurokirurgs bedömning vid patientinkludering.

   För patienter inkluderade i grupp A-Arm2 måste indexlesionen vara kirurgiskt tillgänglig för stereotaktisk virusinokulation enligt behandlande neurokirurgs bedömning. Bland patienter i DL2 eller DL3 av Arm A.2, om förebehandlingsbiopsin vid den andra eller tredje virusinokulationen inte visar livskraftig tumör, kommer patienten att flyttas till föregående dosnivå (t.ex. patient i DL2 flyttas till DL1 eller patient i DL3 flyttas till DL1 eller 2 beroende på hur många virusinjektioner patienten fått).

   Indexlesioner i grupp A-Arm1 och grupp A-Arm2 som är belägna i eller nära eloquent cortex, definierad som sensomotorisk remsa, tal- och minnescortex, eller närhet till kortikospinala banor, måste granskas och godkännas av inkluderande neurokirurg.

   Icke-indexlesioner, som inte är planerade för onkolitisk virusadministration, måste mäta upp till 4,0 cm i maximal omfattning på screening MR-hjärnskanning. Den icke-indexlesion(en) kan behandlas med SRT eller kirurgisk resektion enligt strålterapeutens och neurokirurgens bedömning.

   (För grupp B):

   Patienter måste ha radiografiskt bevis på progressiv extracraniell sjukdom på nuvarande immunoterapiregim baserat på RECIST v1.1-kriterier.

   Patienter inkluderade i grupp B måste ha minst 1 injicerbar extracraniell lesion som är lämplig för direkt injektion eller genom användning av bildvägledning, såsom ultraljud. Lesionen måste vara en injicerbar kutän, subkutan eller nodal melanomlesion större än eller lika med 5 mm i minst en dimension.

   Patienter inkluderade i grupp B kan ha upp till 5 intrakraniella metastaser upp till 4,0 cm i storlek; dock är närvaro av intrakraniella metastaser inte ett krav för patienter inkluderade i denna arm. För patienter med intrakraniella metastaser kan dessa lesioner behandlas med SRT, kirurgisk resektion eller WBRT enligt strålterapeutens och neurokirurgens bedömning.

   Exklusionskriterier

   (För båda grupperna):

   Patienter med >5 diagnostiserade intrakraniella metastaser på screening-MR

   Patienter som fått tidigare WBRT eller SRT för hjärnmetastaser inom 2 dagar från studiebehandlings start

   Patienter som fått högdos kortikosteroider definierat som dexametason större än 2 mg per dag inom 7 dagar från behandlingsstart. Emellertid, om de har varit på en stabil dos av 2 mg eller mindre per dag i 7 dagar kan de inkluderas.

   Patienter med misstänkt eller bekräftad leptomeningeal sjukdom definierad som radiografiskt bevis av MR på leptomeningeal involvering utöver positiv cerebrospinalvätska (CSF) cytologi

   Serum laktatdehydrogenas ≥1,5x övre normalgräns

   Primärt uvealt eller mukosalt melanom

   Aktiv okontrollerad infektion eller instabil eller svår samtidig medicinsk tillstånd som skulle påverka förmågan att delta i studien. Alla patienter måste vara afebrila vid baslinje och inte ta antivirala eller orala antibiotika.

   Tecken på blödningsdiates eller användning av antikoagulantia eller något läkemedel som kan öka risken för blödning som inte kan avbrytas före operation. Om läkemedlet kan avbrytas, baserat på kirurgens kliniska bedömning, före onkolitisk virusadministration, kan patienten vara kvalificerad.

   Tidigare strålning eller kirurgisk terapi till indexlesionen är exkluderande. Emellertid är upp till totalt 2 tidigare strålningsbehandlingar eller kirurgiska resektioner till icke-indexlesioner tillåtna så länge någon behandlad lesion var >15 mm från indexlesionen.

   Kända infektioner med hepatit B (positiv HBsAg), hepatit C (positiv hepatit C RNA) eller HIV

   Patienter med kända eller misstänkta immunosuppressiva störningar, såsom förvärvade eller medfödda/immundefektsyndrom och autoimmuna sjukdomar

   Tumörposition som, enligt undersökningsledarens åsikt, skulle kräva ventrikulär, hjärnstams- eller posterior fossa injektion för att administrera viruset

   Någon kontraindikation för att genomgå MR såsom: personer med pacemakers, epikardiella pacemakertrådar, infusionspumpar, kirurgiska och/eller aneurysmklämmor, splitter, metallproteser, implantat med potentiella magnetiska egenskaper, metalliska kroppar i ögonen, etc.

   Inokulation med ett levande vaccin inom 30 dagar före onkolitisk virusadministration

   Historik av encefalit, multipel skleros, annan CNS-infektion eller primär CNS-sjukdom som skulle störa subjektutvärdering

   Kvinnor som är gravida eller ammande kvinnor som ammar