Studio di Fase 1 sulla Ricerca della Dose e della Tossicità della Terapia Adenovirale Oncolitica per Metastasi Intracraniche ed Extracraniche del Melanoma

Criteri di inclusione:

(Per entrambi i gruppi):

I pazienti devono avere 18 anni o più con melanoma in stadio IV.

I pazienti devono avere uno stato di performance ECOG di 0 o 1 (può essere ottenuto dalle cartelle cliniche entro 24 giorni dallo screening se non eseguito allo screening).

I pazienti devono avere un'aspettativa di vita prevista di ≥3 mesi in base alla valutazione del medico.

I pazienti devono essere in grado di completare una risonanza magnetica della testa con contrasto.

Per le donne in età fertile solo, è richiesto un test di gravidanza urinario o sierologico negativo allo screening. (Nota: il test potrebbe dover essere ripetuto entro 7 giorni dalla somministrazione del virus oncolitico se la procedura di indagine è ritardata). Le donne devono essere disposte a informare immediatamente lo sperimentatore se dovessero rimanere incinte in qualsiasi momento durante il periodo di sperimentazione.

Uomini e donne in età fertile devono essere disposti a utilizzare una contraccezione adeguata durante lo studio e per gli uomini fino a 6 mesi dalla somministrazione del virus. Metodi contraccettivi accettabili per questo studio:

1. Utilizzare una doppia protezione contraccettiva (cioè doppia barriera) utilizzando un preservativo E gel o schiuma spermicida, o un diaframma E gel o schiuma spermicida. Un gel o schiuma spermicida deve essere utilizzato in aggiunta a un metodo a barriera (es. preservativo o diaframma)
2. Pillola contraccettiva (“La pillola”)
3. Contraccezione depot o iniettabile
4. IUD (dispositivo intrauterino)
5. Cerotto contraccettivo (es. Ortho Evra®)
6. NuvaRing®

7. Sterilizzazione chirurgica (cioè legatura delle tube o isterectomia per le donne o vasectomia per gli uomini)

   I pazienti devono essere in grado e disposti a fornire un consenso informato scritto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio. Un rappresentante autorizzato legalmente (LAR) può fornire il consenso se il potenziale soggetto non ha la capacità di fornire il consenso autonomamente. In questa situazione, sarà ricercato l'assenso del paziente ove possibile.

   Per i pazienti arruolati nei Gruppi A e B, i pazienti devono continuare con l'immunoterapia durante il trattamento con virus oncolitico a discrezione dell'oncologo medico.

   Funzione ematologica, renale ed epatica normale come definito da:

   ANC ≥1000/mm³ AGC ≥1500/mm³ WBC ≥3000/mm³ Piastrine ≥100.000/mm³ PT, INR o PTT <1,5x limite superiore istituzionale Emoglobina >8,0 g/dL Bilirubina sierica totale ≤ 1,5 limiti superiori normali istituzionali AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2 × limite superiore normale istituzionale; ≤5 ULN se c'è coinvolgimento epatico secondario al tumore Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN O

   ≥40 mL/min per partecipante con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale

   Questo studio è stato progettato per includere donne e minoranze, ma non per misurare differenze negli effetti dell'intervento. Uomini e donne saranno reclutati senza preferenza di genere.

   Non ci saranno esclusioni da questo studio basate sulla razza o sullo stato cognitivo. Le minoranze saranno attivamente reclutate per partecipare.

   (Per il Gruppo A):

   I pazienti devono avere evidenza radiografica di malattia extracranica stabile o nessuna evidenza di malattia extracranica sull'attuale regime di immunoterapia basato sui criteri RECIST v1.1.

   I pazienti devono avere tra una e cinque metastasi cerebrali, identificate sulla risonanza magnetica di screening, da melanoma metastatico istologicamente confermato. Almeno una di queste lesioni deve essere non trattata, essere idonea per misurazioni ripetute accurate e avere un diametro tumorale di 0,5-3,5 cm (GruppoA-Braccio1) o 0,5-2,0 cm (GruppoA-Braccio2) sulla risonanza magnetica [MRI] di screening in almeno una dimensione. Una di queste lesioni sarà designata come lesione indice e pianificata per biopsia intraoperatoria stereotassica e somministrazione di virus oncolitico. Le altre quattro possono essere di nuova diagnosi, stabili o recidive.

   Tutte le metastasi intracraniche (la lesione indice e le lesioni non indice, come definite di seguito) devono essere localizzate >5 mm dal chiasma ottico e all'esterno del tronco encefalico.

   Le metastasi cerebrali devono essere una metastasi cerebrale misurabile verificata indipendentemente in conformità con mRECIST (Appendice 1) dalla Neuro Radiologia.

   • Precedenti radiazioni e/o escissione di metastasi cerebrali sono consentite, purché le sequele neurologiche siano completamente risolte e rimanga almeno una lesione non trattata.

     o Pazienti trattati con SRS o resezione chirurgica ma che hanno una o più lesioni misurabili rimaste non trattate saranno idonei e le lesioni non trattate saranno considerate lesioni bersaglio misurabili.

   • I pazienti del Gruppo A dovranno acconsentire a una biopsia della lesione indice intracranica prelevata al momento dell'iniezione stereotassica del virus oncolitico, prima di ogni iniezione di virus oncolitico. Questo per ottenere la conferma istologica del tumore.
   • Per i pazienti arruolati nel Gruppo A-Braccio1, la lesione indice deve essere accessibile chirurgicamente sia per l'inoculazione virale stereotassica che per la resezione chirurgica a discrezione del neurochirurgo curante al momento dell'arruolamento del paziente.

   Per i pazienti arruolati nel GruppoA-Braccio2, la lesione indice deve essere accessibile chirurgicamente per l'inoculazione virale stereotassica a discrezione del neurochirurgo curante. Tra i pazienti in DL2 o DL3 del Braccio A.2, se la biopsia pre-trattamento alla seconda o terza inoculazione virale non dimostra tumore vitale, il paziente sarà spostato al Livello di Dose precedente (es. paziente in DL2 spostato a DL1 o paziente in DL3 spostato a DL1 o 2 a seconda di quante iniezioni virali il paziente ha ricevuto).

   Le lesioni indice nel GruppoA-Braccio1 e GruppoA-Braccio2 che si trovano in o vicino alla corteccia eloquente, definita come la striscia sensomotoria, le cortecce del linguaggio e della memoria, o in prossimità dei tratti corticospinali, devono essere riviste e approvate dal neurochirurgo arruolante.

   Le lesioni non indice, che non sono pianificate per la somministrazione di virus oncolitico, devono misurare fino a 4,0 cm nell'estensione massima sulla risonanza magnetica cerebrale di screening. La/e lesione/i non indice può/possono essere trattata/e con SRT o resezione chirurgica a discrezione dell'oncologo radioterapista e del neurochirurgo.

   (Per il Gruppo B):

   I pazienti devono avere evidenza radiografica di malattia extracranica progressiva sull'attuale regime di immunoterapia basato sui criteri RECIST v1.1.

   I pazienti arruolati nel Gruppo B devono avere almeno 1 lesione extracranica iniettabile idonea per iniezione diretta o attraverso l'uso di guida all'imaging, come l'ecografia. La lesione deve essere una lesione cutanea, sottocutanea o nodale di melanoma iniettabile maggiore o uguale a 5 mm in almeno una dimensione.

   I pazienti arruolati nel Gruppo B possono avere fino a 5 metastasi intracraniche fino a 4,0 cm di dimensione; tuttavia, la presenza di metastasi intracraniche non è un requisito per i pazienti arruolati in questo Braccio. Per i pazienti con metastasi intracraniche, queste lesioni possono essere trattate con SRT, resezione chirurgica o WBRT a discrezione dell'oncologo radioterapista e del neurochirurgo.

   Criteri di esclusione

   (Per entrambi i gruppi):

   Pazienti con >5 metastasi intracraniche diagnosticate sulla risonanza magnetica di screening

   Pazienti che hanno ricevuto precedente WBRT o SRT per metastasi cerebrali entro 2 giorni dall'inizio del trattamento dello studio

   Pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi ad alte dosi definiti come desametasone maggiore di 2 mg al giorno entro 7 giorni dall'inizio della terapia. Tuttavia, se sono stati a un dosaggio stabile di 2 mg o meno al giorno per 7 giorni possono essere arruolati.

   Pazienti con sospetta o confermata malattia leptomeningea definita come evidenza radiografica da risonanza magnetica di coinvolgimento leptomeningeo in aggiunta a citologia del liquido cerebrospinale (CSF) positiva

   Lattato deidrogenasi sierica ≥1,5x limite superiore del normale

   Melanoma uveale primario o mucosale

   Infezione attiva non controllata o condizioni mediche intercorrenti instabili o gravi che potrebbero influenzare la capacità di partecipare allo studio. Tutti i pazienti devono essere afebbrili al basale e non assumere antivirali o antibiotici orali.

   Evidenza di diatesi emorragica o uso di farmaci anticoagulanti o qualsiasi farmaco che possa aumentare il rischio di sanguinamento che non può essere interrotto prima dell'intervento chirurgico. Se il farmaco può essere sospeso, in base al giudizio clinico del chirurgo, prima della somministrazione del virus oncolitico, il paziente può essere idoneo.

   Precedente radioterapia o terapia chirurgica alla lesione indice è motivo di esclusione. Tuttavia, sono consentiti fino a un totale di 2 precedenti cicli di trattamento radioterapico o resezione chirurgica a lesioni non indice purché qualsiasi lesione trattata fosse >15 mm dalla lesione indice.

   Infezioni note con epatite B (HBsAg positivo), epatite C (RNA dell'epatite C positivo) o HIV

   Pazienti con disturbi immunosoppressivi noti o sospetti, come sindromi da immunodeficienza acquisita o congenita e malattie autoimmuni

   Posizione del tumore che, secondo l'opinione dello Sperimentatore, richiederebbe iniezione ventricolare, del tronco encefalico o della fossa posteriore per somministrare il virus

   Qualsiasi controindicazione per sottoporsi a risonanza magnetica come: individui con pacemaker, fili pacemaker epicardici, pompe per infusione, clip chirurgiche e/o per aneurismi, schegge, protesi metalliche, impianti con potenziali proprietà magnetiche, corpi metallici negli occhi, ecc.

   Inoculazione con un vaccino vivo entro 30 giorni prima della somministrazione del virus oncolitico

   Storia di encefalite, sclerosi multipla, altra infezione del SNC o malattia primaria del SNC che interferirebbe con la valutazione del soggetto

   Donne che sono in gravidanza o donne che allattano