転移性膵管腺癌患者におけるChiauranibプラスPD-1阻害剤、アルブミン-パクリタキセル、およびゲムシタビンの併用療法

組み入れ基準：

1. 文書によるインフォームド・コンセントを理解し、自発的に署名すること。
2. インフォームド・コンセント書類に署名する日に18歳以上75歳以下であること（男女不問）。
3. 組織学的または細胞学的に転移性膵管腺癌が確認されていること。
4. 転移性膵管腺癌に対する全身療法を過去に受けていないこと。 根治目的で術前補助化学療法、同時化学放射線療法、または術後補助化学療法を受けたことがある参加者は、最終治療から再発または転移までの期間が少なくとも6ヶ月以上であること。
5. 固形腫瘍治療効果判定基準（RECIST）バージョン1.1に基づき、少なくとも1つの測定可能な病変を有すること。 画像検査で進行が確認されていない限り、過去に局所療法を受けた病変は測定可能病変とみなすことができる。
6. ECOG Performance Statusが0または1であること。
7. 予後余命が3ヶ月以上であること。
8. 主要臓器機能が以下の基準を満たすこと（検査前14日以内に輸血、造血成長因子、アルブミンおよび治験責任医師が矯正療法と判断するその他の薬剤の投与を受けていないこと。鉄剤補充は除く）：血液学：ヘモグロビン≧90g/L、好中球絶対数（ANC）≧1.5×10^9/L、血小板≧100×10^9/L。生化学：血清クレアチニン≦1.5×ULN、 総ビリルビン≦1.5×ULN、 AST/ALT≦2.5×ULN （肝転移を有する患者では≦5×ULN）。 凝固能：INR＜1.5×ULN（予防的抗凝固療法を受けている参加者については、治験責任医師がINRが安全かつ有効な治療範囲内にあるかどうかを判断すること）。

除外基準：

1. 組織学的または細胞学的に、腺房細胞癌、神経内分泌癌、膵芽腫などの他の病理学的タイプが確認されていること。
2. スクリーニング期間中、腫瘍が主要血管（例：肺動脈、上大静脈、下大静脈）を侵食しており、治験責任医師が出血の重大なリスクがあると判断した場合、または動脈瘤の既知の既往歴があること。
3. スクリーニング期間中に、活動性または未治療の脳転移、髄膜転移、脊髄圧迫、または軟髄膜疾患が存在すること。 ただし、以下の要件を満たし、中枢神経系外に測定可能な病変を有する被験者は組み入れ可能：治療後無症状であり、初回投与前少なくとも28日前から画像上安定していること（例：新規または増大する脳転移がない）、かつ初回投与前少なくとも14日前から全身性グルココルチコステロイドおよび抗痙攣薬の投与を受けていないこと。
4. スクリーニング期間中に、臨床的に症状を伴う胸水、心嚢水または腹水が存在し、頻回の排液（月1回以上）を必要とすること。
5. 過去にオーロラキナーゼ阻害剤、またはベバシズマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アムロチニブ、アパチニブ、エンドスタールなどのVEGF/VEGFR阻害剤の全身治療、またはPD-1、PD-L1、CTLA-4阻害剤などの免疫療法薬の投与を受けたことがあること。
6. 初回投与前28日以内に放射線療法、化学療法、免疫療法、標的療法を受けたこと。 初回投与前14日以内に、国家薬品監督管理局が承認した抗悪性腫瘍効果を有する漢方薬を投与されたこと。
7. 過去の抗腫瘍療法による有害事象が、CTCAE v5.0基準のグレード1以下に回復していないこと（治験責任医師が安全性リスクがないと判断する脱毛症および組み入れ基準8で規定する検査値を除く）。
8. CTCAE v5.0基準の末梢神経障害がグレード2以上存在すること。
9. 初回投与前28日以内に大手術（開頭術、開胸術、または開腹術）または重篤な未治癒の創傷、潰瘍、または骨折があること。 初回投与前7日以内に針生検またはその他の小手術（静脈内投与を除く）を受けたこと。
10. 初回投与前6ヶ月以内に重大な動脈/静脈血栓性イベント（深部静脈血栓症、肺塞栓症など）があること。 治験責任医師が安全性リスクがないと判断する表在静脈血栓症は許可される。
11. 心機能障害または臨床的に有意な心血管疾患が存在すること。以下を含む：（1）初回投与前6ヶ月以内のニューヨーク心臓協会（NYHA）グレードIII〜IVのうっ血性心不全、不安定狭心症、および/または心筋梗塞、薬物治療でコントロールできない臨床的に有意な不整脈、またはスクリーニング時の左室駆出率（LVEF）＜50％。（2）原発性心筋症（例：拡張型心筋症、肥大型心筋症、不整脈源性右室心筋症、拘束型心筋症、分類不能心筋症）。（3）スクリーニング期間中に、臨床的に有意なQTc間隔延長の既往歴、または女性でQTcF間隔＞470ms、男性で＞450ms。（4）薬物治療を必要とする症状を伴う冠動脈疾患。（5）初回投与前14日以内に同時に3種類以上の降圧薬による高血圧治療の記録があること、またはスクリーニング期間中に収縮期血圧≧140mmHgかつ/または拡張期血圧≧90mmHgであること（安静時、約5分ごとに測定し、連続3回測定後の平均値を整数に丸める）。（6）高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴。（7）治験責任医師が組み入れに不適切と判断するその他の心血管疾患。
12. 初回投与前2ヶ月以内に活動性出血があること、またはスクリーニング期間中にワルファリン、フェンプロクモンなどの抗凝固薬を服用していること（予防的低用量アスピリンおよび低分子ヘパリンは許可される）、またはスクリーニング期間中に治験責任医師が出血の高リスクがあると判断した場合（例：出血リスクを伴う食道静脈瘤、局所的な活動性潰瘍病変、胃腸出血を除外できない便潜血陽性、間欠的喀血）。
13. 治験責任医師の判断により、スクリーニング期間中に薬剤の摂取、通過または吸収を妨げる可能性のある重大な胃腸異常が存在すること（例：嚥下不能、慢性下痢、小腸切除後または胃全摘後）。
14. 初回投与前6ヶ月以内に胃腸穿孔および/または瘻孔、消化性潰瘍疾患、腸閉塞（経静脈栄養を必要とする不完全腸閉塞を含む）、または胆道閉塞の既往歴があること。
15. 初回投与前3年以内に他の悪性腫瘍の既往歴があること。ただし、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、表在性膀胱癌、子宮頸部上皮内癌、乳管上皮内癌、限局性前立腺癌、甲状腺微小乳頭癌など、根治的治療が期待されるものは除く。
16. スクリーニング期間中の尿検査で尿蛋白≧2+の場合、24時間尿蛋白定量検査を実施すること。 定量尿蛋白が≧1g/24hの場合、被験者は組み入れできない。 定量尿蛋白が＜1g/24hの場合、被験者は組み入れ可能。
17. いずれかのモノクローナル抗体に対する既知の重度の過敏症があること。 Chiauranibカプセルまたはそのいずれかの成分に対する既知の過敏症があること。 アルブミン結合型パクリタキセルおよびゲムシタビン化学療法に対する既知の禁忌があること（アルブミン結合型パクリタキセルおよびゲムシタビンの説明を参照）。
18. スクリーニング期間中に活動性結核が存在すること。 疑わしい被験者は、胸部画像、痰、および臨床徴候・症状を組み合わせて除外すること。
19. 活動性肝炎が存在すること。HBsAg陽性またはHBcAb陽性の場合、さらにHBV-DNA検査を実施し、以下のいずれかの基準を満たす場合のみ組み入れ可能：治験施設の正常範囲内、または＜200 IU/mL。 HCV-Ab陽性でウイルス複製が陽性であること。 HIV陽性であること。 活動性梅毒感染（梅毒特異抗体および非特異抗体陽性）があること。 （注：必要に応じてウイルス複製の定性検査および定量検査を優先すること）。
20. 過去またはスクリーニング時の胸部画像で、間質性肺疾患または肺線維症、または治療を必要とする非感染性肺炎が存在すること。
21. スクリーニング期間中に活動性感染症が存在すること。以下を含む：初回投与前2週間以内に経口または静脈内投与による全身性抗感染症療法を必要とする、スクリーニング期間中の原因不明の発熱（≧38℃）。
22. スクリーニング期間中または同種臓器移植および同種造血幹細胞移植の既往歴があること。
23. インフォームド・コンセント書類署名から初回投与までの間に、原因不明の体重減少が5％以上あること。
24. スクリーニング期間中に鎮痛薬投与後、NRS疼痛スコアが≧4であること。
25. スクリーニング期間中に重篤な中枢神経系疾患または精神疾患が存在すること。
26. 活動性または既往歴のある自己免疫疾患または炎症性疾患が存在すること（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、ウェゲナー症候群[多発血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、関節リウマチ、下垂体炎、ぶどう膜炎など]を含む）。 以下の場合はこの基準の例外：白斑、ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例：橋本病後）、全身療法を必要としない慢性皮膚疾患、食事のみでコントロールされたセリアック病、良好な血糖コントロールを有する1型糖尿病。
27. 初回投与前14日以内にコルチコステロイド薬（プレドニゾン換算で10mg/日を超える）または他の免疫抑制薬を投与されたこと。 以下の場合はこの基準の例外：点鼻、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（例：関節内注射）、アレルギー反応予防のためのコルチコステロイド（例：画像検査または化学療法前）、副腎ステロイド補充療法（プレドニゾン換算で10mg/日を超えない）。
28. 初回投与前28日以内に生ワクチンを接種したこと。 生ワクチンには以下を含むがこれらに限らない：麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水痘、黄熱、狂犬病、BCG、チフスワクチン。 注射用不活化季節性インフルエンザワクチンは許可されるが、経鼻生弱毒インフルエンザワクチンは許可されない。
29. 妊娠中または授乳中の女性。 妊娠可能な女性参加者または妊娠可能なパートナーを有する男性被験者が、初回投与7日前から治療終了後6ヶ月まで、効果的な避妊法（例：子宮内避妊具、皮下埋込剤、不妊手術、長期作用型避妊注射剤、複合短期作用型経口避妊薬など）を使用できない、または使用する意思がないこと。 妊娠可能な女性参加者は、初回投与7日前に血液妊娠検査で陰性であること。 注：妊娠可能な女性とは、初潮を経験し、成功した人工的不妊処置（子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術など）を受けていない、または閉経に達していない者を含む。
30. スクリーニング期間中、治験責任医師が本試験への参加に不適切と判断するその他の状態が存在すること。例えば、臨床的に容認できない膵癌の症状・徴候の悪化、併存疾患、併用治療、または有効性および安全性評価を妨げる可能性のあるいかなる検査異常など。