Chiauranib plus inhibiteur PD-1, albumin-paclitaxel et gemcitabine chez les patients atteints d'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique

Critères d'inclusion :

1. Comprendre et signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit.
2. Âge de 18 à 75 ans le jour de la signature du formulaire de consentement éclairé, homme ou femme.
3. Adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement.
4. Aucun traitement systémique antérieur pour l'adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique.
   Pour les participants ayant reçu une chimiothérapie d'induction antérieure, une radiothérapie concomitante ou une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante à visée curative, l'intervalle de récidive ou de métastase doit être d'au moins 6 mois après le dernier traitement.
5. Au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1.
   Une lésion ayant déjà reçu un traitement local peut être considérée comme lésion mesurable, sauf en cas de progression confirmée par imagerie.
6. État général (ECOG) de performance 0 ou 1.
7. Espérance de vie ≥ 3 mois.
8. Les fonctions des principaux organes répondent aux critères suivants (pas de transfusions sanguines, de facteurs de croissance hématopoïétiques, d'albumine ou d'autres médicaments considérés par l'investigateur comme un traitement correctif dans les 14 jours précédant l'examen, à l'exception des suppléments en fer) : Hématologie : hémoglobine ≥ 90 g/L, numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10^9/L, plaquettes ≥ 100 × 10^9/L. Biochimie : créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN,
   bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN,
   AST/ALT ≤ 2,5 × LSN
   (≤ 5 × LSN pour les patients avec métastases hépatiques).
   Profil de coagulation : INR < 1,5 × LSN (pour les participants sous traitement anticoagulant prophylactique, les investigateurs doivent déterminer si l'INR se situe dans une plage thérapeutique sûre et efficace).

Critères d'exclusion :

1. Autres types pathologiques confirmés histologiquement ou cytologiquement, tels que carcinome à cellules acineuses, carcinome neuroendocrinien, pancréatoblastome, etc.
2. Lors du dépistage, envahissement tumoral des principaux vaisseaux (par ex., artère pulmonaire, veine cave supérieure ou inférieure) et risque significatif d'hémorragie jugé par l'investigateur ; ou antécédents connus d'anévrisme.
3. Présence de métastases cérébrales actives ou non traitées, de métastases méningées, de compression médullaire ou de maladie leptoméningée pendant la période de dépistage.
   Cependant, l'inclusion est autorisée pour les sujets répondant aux exigences suivantes et présentant une lésion mesurable en dehors du SNC : asymptomatiques après traitement et stables à l'imagerie pendant au moins 28 jours avant la première dose (par ex., pas de nouvelles métastases cérébrales ou d'agrandissement) et n'ayant pas reçu de glucocorticoïdes systémiques ni de médicaments antiépileptiques pendant au moins 14 jours avant la première dose.
4. Présence d'épanchement pleural, péricardique ou d'ascite cliniquement symptomatique nécessitant un drainage fréquent (≥ 1 fois/mois) pendant la période de dépistage.
5. Antécédents de traitement par des inhibiteurs de l'Aurora kinase, ou traitement systémique par des inhibiteurs de VEGF/VEGFR tels que le bévacizumab, le sorafénib, le sunitinib, l'amlotinib, l'apatinib et l'endostar, ou médicaments d'immunothérapie comme les inhibiteurs de PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.
6. Radiothérapie, chimiothérapie, immunothérapie, thérapie ciblée dans les 28 jours précédant la première dose.
   Médicament traditionnel chinois à effet anti-maligne approuvé par l'Administration nationale des produits médicaux dans les 14 jours précédant la première dose.
7. Effets indésirables d'un traitement antinéoplasique antérieur n'étant pas revenus à ≤ grade 1 des critères CTCAE v5.0 (sauf pour l'alopécie sans risque de sécurité jugé par l'investigateur et les tests de laboratoire spécifiés dans le critère d'inclusion 8).
8. Présence de neuropathie périphérique selon les critères CTCAE v5.0, grade 2 ou supérieur.
9. Chirurgie majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) ou plaies, ulcères ou fractures graves non guéris dans les 28 jours précédant la première dose.
   Biopsie à l'aiguille ou autre chirurgie mineure (sauf pour perfusion intraveineuse) dans les 7 jours précédant la première dose.
10. Événements thrombotiques artériels/veineux significatifs dans les 6 mois précédant la première dose, tels que thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire.
    La thrombose veineuse superficielle sans risque de sécurité jugé par l'investigateur est autorisée.
11. Dysfonction cardiaque ou maladie cardiovasculaire cliniquement significative, incluant : (1) Insuffisance cardiaque congestive de grade III~IV de la New York Heart Association (NYHA), angine de poitrine instable, et/ou infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, arythmie cliniquement significative ne pouvant être contrôlée médicalement ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % au dépistage.
    (2) Cardiomyopathies primaires (par ex., cardiomyopathie dilatée, hypertrophique, arythmogène du ventricule droit, restrictive, indéterminée).
    (3) Antécédents cliniquement significatifs d'allongement de l'intervalle QTc, ou intervalle QTcF > 470 ms pour les femmes ou > 450 ms pour les hommes pendant la période de dépistage.
    (4) Maladie coronarienne symptomatique nécessitant un traitement médicamenteux.
    (5) Documentation d'un traitement de l'hypertension avec ≥ 3 antihypertenseurs simultanément dans les 14 jours avant la première dose de médicament ou pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg pendant la période de dépistage (état de repos, mesurée environ toutes les 5 minutes, moyenne après trois mesures consécutives, arrondie à l'entier le plus proche).
    (6) Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
    (7) Autre maladie cardiovasculaire jugée par l'investigateur comme inappropriée pour l'inclusion.
12. Saignement actif dans les 2 mois précédant la première dose, ou prise d'anticoagulants, tels que la warfarine, la phénprocoumone (l'aspirine à faible dose prophylactique et l'héparine de bas poids moléculaire sont autorisées) pendant la période de dépistage, ou à haut risque de saignement jugé par l'investigateur pendant la période de dépistage (par ex., varices œsophagiennes associées à un risque de saignement, lésions ulcéreuses localement actives, test de sang occulte fécal positif ne pouvant exclure un saignement gastro-intestinal, hémoptysie intermittente).
13. Présence d'anomalies gastro-intestinales significatives pendant la période de dépistage pouvant interférer avec l'ingestion, le transit ou l'absorption du médicament (par ex.,
    incapacité à avaler, diarrhée chronique, résection de l'intestin grêle ou gastrectomie totale), selon le jugement de l'investigateur.
14. Antécédents de perforation gastro-intestinale et/ou de fistule, de maladie ulcéreuse peptique, d'occlusion intestinale (y compris occlusion incomplète nécessitant une nutrition parentérale) ou d'obstruction biliaire dans les 6 mois précédant la première dose.
15. Antécédents d'autres tumeurs malignes dans les 3 ans précédant la première dose, à l'exception de celles traitées avec des résultats curatifs attendus, telles que carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde de la peau, cancer superficiel de la vessie, carcinome in situ du col utérin, carcinome canalaire in situ du sein, cancer localisé de la prostate et microcarcinome papillaire de la thyroïde.
16. Pour une protéinurie ≥ 2+ à l'analyse d'urine pendant la période de dépistage, un test de quantification des protéines urinaires sur 24 heures doit être réalisé.
    Le sujet ne peut être inclus si la protéinurie quantifiée est ≥ 1 g/24 h.
    Si la protéinurie quantifiée est < 1 g/24 h, le sujet peut toujours être inclus.
17. Hypersensibilité sévère connue à tout anticorps monoclonal.
    Hypersensibilité connue aux gélules de Chiauranib ou à l'un de ses composants.
    Contre-indications connues à la chimiothérapie par albumin-paclitaxel et gemcitabine (se référer aux descriptions pour l'albumin-paclitaxel et la gemcitabine).
18. Présence de tuberculose active pendant la période de dépistage.
    Les sujets suspects doivent être exclus par une combinaison d'imagerie thoracique, d'expectoration, et de signes et symptômes cliniques.
19. Présence d'hépatite active, HBsAg positif ou HBcAb positif doit subir un test ADN-VHB supplémentaire, l'inclusion n'est autorisée que si les résultats répondent à l'un des critères suivants : dans la plage normale du site d'étude ou < 200 UI/mL.
    HCV-Ab positif avec réplication virale positive.
    VIH positif.
    Infection syphilitique active (anticorps spécifiques de la syphilis et anticorps non spécifiques positifs).
    (Remarque : Priorité à la détection qualitative et quantitative de la réplication virale si nécessaire).
20. Antécédents ou imagerie thoracique de dépistage montrant la présence de maladie pulmonaire interstitielle ou de fibrose pulmonaire ou de pneumonie non infectieuse nécessitant un traitement.
21. Infection active pendant la période de dépistage, incluant un traitement anti-infectieux systémique nécessitant une administration orale ou intraveineuse dans les 2 semaines précédant la première dose, fièvre inexpliquée (≥ 38°C) pendant la période de dépistage.
22. Période de dépistage ou antécédents de transplantation d'organe allogénique et de transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques.
23. Perte de poids inexpliquée de 5 % ou plus entre la signature du CIF et la première dose.
24. Score de douleur NRS ≥ 4 après traitement analgésique pendant la période de dépistage.
25. Maladie grave du système nerveux central ou trouble psychiatrique pendant la période de dépistage.
26. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou documentés antérieurement (incluant maladie inflammatoire de l'intestin [par ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite [à l'exception de la diverticulose], lupus érythémateux systémique, syndrome de Sarcoïdose, syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc.]).
    Les exceptions suivantes s'appliquent à ce critère : vitiligo, hypothyroïdie (par ex., suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif, toute affection cutanée chronique ne nécessitant pas de traitement systémique, maladie cœliaque contrôlée par le régime seul, diabète de type I avec bon contrôle glycémique.
27. Administration de médicaments corticostéroïdes dans les 14 jours précédant la première dose (dépassant 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou autres médicaments immunosuppresseurs.
    Les exceptions suivantes s'appliquent à ce critère : stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques, ou injections locales de stéroïdes (par ex., intra-articulaire), corticostéroïdes en prophylaxie des réactions allergiques (par ex.,
    avant imagerie ou chimiothérapie), substitution surrénalienne par stéroïdes (ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone ou équivalent).
28. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la première dose.
    Les vaccins vivants incluent, sans s'y limiter : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle, fièvre jaune, rage, BCG, vaccins contre la typhoïde.
    Les vaccins saisonniers contre la grippe inactivés injectables sont autorisés, mais les vaccins antigrippaux vivants atténués intranasaux ne sont pas autorisés.
29. Femmes enceintes ou allaitantes.
    Les participantes en âge de procréer ou les sujets masculins dont les partenaires sont en âge de procréer sont incapables ou réticents à utiliser une contraception efficace (par ex., DIU, implant sous-cutané, stérilisation, injections contraceptives à longue durée d'action, comprimés de contraceptifs oraux à courte durée d'action, etc.) de 7 jours avant la première dose jusqu'à 6 mois après la fin du traitement.
    Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sanguin négatif dans les 7 jours précédant la première dose.
    Note : Les femmes fertiles incluent celles ayant connu la ménarche et n'ayant pas subi de procédures de stérilisation artificielle réussies (telles que hystérectomie, ligature des trompes bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou n'ayant pas atteint la ménopause.
30. Pendant la période de dépistage, l'investigateur juge d'autres conditions inappropriées pour participer à cet essai, telles qu'une aggravation cliniquement inacceptable des symptômes ou signes de progression du cancer du pancréas, comorbidités, traitements concomitants, ou toute anomalie de laboratoire pouvant interférer avec l'évaluation des résultats d'efficacité et de sécurité.