Chiauranib Plus Inhibitor PD-1, Albumin-paklitaksel i Gemcytabina u Pacjentów z Przerzutowym Gruczolakorakiem Przewodowym Trzustki

Kryteria włączenia:

1. Rozumienie i dobrowolne podpisanie pisemnej świadomej zgody.
2. Wiek 18-75 lat w dniu podpisania świadomej zgody, płeć męska lub żeńska.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony przerzutowy gruczolakorak przewodowy trzustki.
4. Brak wcześniejszego leczenia systemowego z powodu przerzutowego gruczolakoraka przewodowego trzustki.
   Uczestnicy, którzy otrzymali wcześniejszą indukcyjną chemioterapię, jednoczesną radioterapię lub adjuwantową/neoadjuwantową chemioterapię z intencją wyleczenia, odstęp od nawrotu lub przerzutu musi wynosić co najmniej 6 miesięcy od ostatniego leczenia.
5. Co najmniej jedna mierzalna zmiana według Kryteriów Oceny Odpowiedzi w Guzach Litych (RECIST) wersja 1.1.
   Wcześniej leczona miejscowo zmiana może być uznana za mierzalną, chyba że obrazowanie potwierdzi progresję.
6. Stan sprawności ECOG 0 lub 1.
7. Przewidywana długość życia ≥3 miesiące.
8. Główne funkcje narządów spełniają następujące kryteria (bez transfuzji krwi, czynników wzrostu krwiotwórczych, albuminy i innych leków uznanych przez badacza za terapię korygującą w ciągu 14 dni przed badaniem, z wyjątkiem suplementów żelaza): Hematologia: hemoglobina ≥90 g/L, bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/L, płytki krwi ≥100×10^9/L. Biochemia: kreatynina w surowicy ≤1,5×ULN,
   bilirubina całkowita ≤1,5×ULN,
   AST/ALT ≤2,5×ULN
   (≤5×ULN u pacjentów z przerzutami do wątroby).
   Profil krzepnięcia: INR <1,5×ULN (dla uczestników poddawanych profilaktycznej terapii przeciwzakrzepowej, badacze powinni określić, czy INR mieści się w bezpiecznym i skutecznym zakresie terapeutycznym).

Kryteria wykluczenia:

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzone inne typy patologiczne, takie jak rak komórek pęcherzykowych, rak neuroendokrynny, pancreoblastoma itp.
2. Podczas badań przesiewowych, naciek guza na duże naczynia (np. tętnicę płucną, żyłę główną górną lub dolną) i znaczne ryzyko krwawienia ocenione przez badacza; lub znana historia tętniaka.
3. Obecność aktywnych lub nieleczonych przerzutów do mózgu, przerzutów do opon mózgowych, ucisku rdzenia kręgowego lub choroby opon miękkich w okresie badań przesiewowych.
   Jednak rekrutacja jest dozwolona dla osób spełniających następujące wymagania i mających mierzalne zmiany poza OUN: bezobjawowe po leczeniu i stabilne w obrazowaniu przez co najmniej 28 dni przed pierwszą dawką (np. brak nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu) oraz odstawienie ogólnoustrojowych glikokortykosteroidów i leków przeciwdrgawkowych przez co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką.
4. Obecność klinicznie objawowego wysięku opłucnowego, osierdziowego lub wodobrzusza wymagającego częstego drenażu (≥1 raz/miesiąc) w okresie badań przesiewowych.
5. Wcześniejsze otrzymywanie inhibitorów kinazy Aurora lub systemowego leczenia inhibitorami VEGF/VEGFR, takimi jak bewacyzumab, sorafenib, sunitynib, amlotynib, apatynib i endostar, lub leków immunoterapeutycznych PD-1, PD-L1, inhibitorów CTLA-4 itp.
6. Wcześniejsza radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia celowana w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
   Chiński lek patentowy o działaniu przeciwnowotworowym zatwierdzony przez Państwową Administrację Produktów Medycznych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką.
7. Działania niepożądane poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, które nie powróciły do ≤stopnia 1 według kryteriów CTCAE v5.0 (z wyjątkiem łysienia bez ryzyka bezpieczeństwa ocenionego przez badacza i badań laboratoryjnych określonych w kryterium włączenia 8).
8. Obecność neuropatii obwodowej według kryteriów CTCAE v5.0, stopnia 2 lub wyższego.
9. Duża operacja (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia) lub poważne niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
   Biopsja igłowa lub inna drobna operacja (z wyjątkiem wlewu dożylnego) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.
10. Znaczne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, takie jak zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna.
    Dopuszczalna jest zakrzepica żył powierzchownych bez ryzyka bezpieczeństwa ocenionego przez badacza.
11. Niewydolność serca lub klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, w tym: (1) zastoinowa niewydolność serca wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) stopnia III~IV, niestabilna dławica piersiowa i/lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku badawczego, klinicznie istotna arytmia niekontrolowana leczeniem lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% podczas badań przesiewowych.
    (2) Pierwotne kardiomiopatie (np. kardiomiopatia rozstrzeniowa, przerostowa, arytmogenna prawokomorowa, restrykcyjna, nieokreślona).
    (3) Klinicznie istotna historia wydłużonego odstępu QTc lub odstęp QTcF >470 ms dla kobiet lub >450 ms dla mężczyzn podczas badań przesiewowych.
    (4) Choroba wieńcowa z objawami wymagającymi leczenia.
    (5) Dokumentacja leczenia nadciśnienia ≥3 lekami przeciwnadciśnieniowymi jednocześnie w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku lub skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ≥90 mmHg podczas badań przesiewowych (stan spoczynku, mierzone co około 5 minut, uśrednione po trzech kolejnych pomiarach, zaokrąglone do najbliższej liczby całkowitej).
    (6) Historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
    (7) Inna choroba sercowo-naczyniowa uznana przez badacza za nieodpowiednią do włączenia.
12. Aktywne krwawienie w ciągu 2 miesięcy przed pierwszą dawką lub przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, fenprokumon (profilaktyczne małe dawki aspiryny i heparyny drobnocząsteczkowej są dozwolone) podczas badań przesiewowych, lub wysokie ryzyko krwawienia ocenione przez badacza w okresie badań przesiewowych (np. żylaki przełyku związane z ryzykiem krwawienia, miejscowo aktywne zmiany wrzodowe, dodatni test na krew utajoną w kale, który nie wyklucza krwawienia z przewodu pokarmowego, przerywane krwioplucie).
13. Obecność istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych w okresie badań przesiewowych, które mogą zakłócać przyjmowanie, przechodzenie lub wchłanianie leku (np.
    niemożność połykania, przewlekła biegunka, stan po resekcji jelita cienkiego lub całkowitej gastrektomii), według oceny badacza.
14. Historia perforacji przewodu pokarmowego i/lub przetoki, choroby wrzodowej, niedrożności jelit (w tym niepełnej niedrożności jelit wymagającej żywienia pozajelitowego) lub niedrożności dróg żółciowych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
15. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu 3 lat przed pierwszą dawką, z wyjątkiem tych leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia, takich jak rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy, rak przewodowy in situ piersi, miejscowy rak prostaty i mikrorak brodawkowaty tarczycy.
16. Dla białkomoczu ≥2+ w badaniu moczu podczas badań przesiewowych, należy wykonać 24-godzinne oznaczenie białka w moczu.
    Uczestnik nie może zostać włączony, jeśli ilościowe białko w moczu wynosi ≥1 g/24h.
    Jeśli ilościowe białko w moczu jest <1 g/24h, uczestnik nadal może zostać włączony.
17. Znana ciężka nadwrażliwość na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
    Znana nadwrażliwość na kapsułki Chiauranib lub którykolwiek z ich składników.
    Znane przeciwwskazania do chemioterapii albumin-paclitakselem i gemcytabiną (odniesienie do opisów albumin-paclitakselu i gemcytabiny).
18. Obecność aktywnej gruźlicy w okresie badań przesiewowych.
    Podejrzanych uczestników należy wykluczyć na podstawie kombinacji obrazowania klatki piersiowej, plwociny oraz klinicznych objawów i symptomów.
19. Obecność aktywnego zapalenia wątroby, pozytywny HBsAg lub pozytywny HBcAb musi przejść dalsze badanie HBV-DNA, rekrutacja jest dozwolona tylko wtedy, gdy wyniki spełniają jedno z następujących kryteriów: w normalnym zakresie miejsca badawczego lub <200 IU/mL.
    Pozytywny HCV-Ab z pozytywną replikacją wirusa.
    Pozytywny wynik HIV.
    Aktywna infekcja kiły (przeciwciała swoiste i nieswoiste dla kiły pozytywne).
    (Uwaga: Priorytet dla jakościowego wykrywania i ilościowego wykrywania replikacji wirusa w razie potrzeby).
20. Wcześniejsze lub przesiewowe obrazowanie klatki piersiowej wykazujące obecność śródmiąższowej choroby płuc lub włóknienia płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc wymagającego leczenia.
21. Aktywna infekcja w okresie badań przesiewowych, w tym ogólnoustrojowa terapia przeciwinfekcyjna wymagająca podania doustnego lub dożylnego w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką, niewyjaśniona gorączka (≥38°C) w okresie badań przesiewowych.
22. Okres badań przesiewowych lub historia allogenicznego przeszczepu narządu i allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych krwi.
23. Niewyjaśniona utrata masy ciała o 5% lub więcej między podpisaniem ICF a pierwszą dawką.
24. Wynik bólu NRS ≥4 po lekach przeciwbólowych w okresie badań przesiewowych.
25. Cieżka choroba ośrodkowego układu nerwowego lub psychiczna w okresie badań przesiewowych.
26. Aktywne lub wcześniej udokumentowane zaburzenia autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie jelita grubego lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków [z wyjątkiem uchyłkowatości], toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy, zespół Wegenera [ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]).
    Następujące są wyjątkami od tego kryterium: bielactwo, niedoczynność tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna na hormonalnej terapii zastępczej, każda przewlekła choroba skóry nie wymagająca leczenia systemowego, celiakia kontrolowana samą dietą, cukrzyca typu I z dobrą kontrolą glikemii.
27. Otrzymanie leków kortykosteroidowych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką (przekraczające 10 mg/dzień prednizonu lub jego ekwiwalentu) lub innych leków immunosupresyjnych.
    Następujące są wyjątkami od tego kryterium: donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. dostawowe), kortykosteroidy jako profilaktyka reakcji alergicznych (np.
    przed obrazowaniem lub chemioterapią), zastępcza terapia steroidami nadnerczy (nieprzekraczająca 10 mg/dzień prednizonu lub jego ekwiwalentu).
28. Podanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką.
    Szczepionki żywe obejmują, ale nie ograniczają się do: odry, świnki, różyczki, ospy wietrznej, żółtej febry, wścieklizny, szczepionki BCG, duru brzusznego.
    Dozwolone są inaktywowane sezonowe szczepionki przeciw grypie, ale niedozwolone są donosowe żywe atenuowane szczepionki przeciw grypie.
29. Ciężarne lub karmiące piersią kobiety.
    Uczestniczki w wieku rozrodczym lub mężczyźni, których partnerki są w wieku rozrodczym, nie są w stanie lub nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji (np. wkładki domaciczne, implant podskórny, sterylizacja, długodziałające zastrzyki antykoncepcyjne, złożone krótkodziałające doustne środki antykoncepcyjne itp.) od 7 dni przed pierwszą dawką do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.
    Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z krwi w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.
    Uwaga: Kobiety w wieku rozrodczym obejmują te, które doświadczyły menarche i nie przeszły udanych procedur sztucznej sterylizacji (takich jak histerektomia, podwiązanie jajowodów lub obustronna owariektomia) lub nie osiągnęły menopauzy.
30. W okresie badań przesiewowych badacz uznaje inne stany za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu, takie jak klinicznie nieakceptowalne pogorszenie objawów lub oznak progresji raka trzustki, choroby współistniejące, jednoczesne leczenie lub jakiekolwiek nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą zakłócać ocenę wyników skuteczności i bezpieczeństwa.