Хиаураниб плюс ингибитор PD-1, альбумин-паклитаксел и гемцитабин у пациентов с метастатической протоковой аденокарциномой поджелудочной железы

Критерии включения:

1. Понимать и добровольно подписать письменную форму информированного согласия.
2. Возраст 18–75 лет на день подписания информированного согласия, мужской или женский пол.
3. Гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая протоковая аденокарцинома поджелудочной железы.
4. Отсутствие предшествующей системной терапии метастатической протоковой аденокарциномы поджелудочной железы. Участники, которые получали предшествующую индукционную химиотерапию, сопутствующую лучевую терапию или адъювантную/неоадъювантную химиотерапию с целью излечения, интервал рецидива или метастазирования должен составлять не менее 6 месяцев после последнего лечения.
5. Наличие по крайней мере одного измеримого очага в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1. Ранее пролеченный локальной терапией очаг может рассматриваться как измеримый, если нет подтвержденного с помощью визуализации прогрессирования.
6. Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1.
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥3 месяцев.
8. Функции основных органов соответствуют следующим критериям (без переливаний крови, гемопоэтических факторов роста, альбумина и других препаратов, которые, по мнению исследователя, являются корректирующей терапией в течение 14 дней до обследования, за исключением препаратов железа): Гематология: гемоглобин ≥90 г/л, абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥1,5×10^9/л, тромбоциты ≥100×10^9/л. Биохимия: сывороточный креатинин ≤1,5×ВГН, общий билирубин ≤1,5×ВГН, АСТ/АЛТ ≤2,5×ВГН (≤5×ВГН для пациентов с метастазами в печень). Коагулограмма: МНО < 1,5×ВГН (для участников, получающих профилактическую антикоагулянтную терапию, исследователи должны определить, находится ли МНО в безопасном и эффективном терапевтическом диапазоне).

Критерии исключения:

1. Гистологически или цитологически подтвержденные другие патологические типы, такие как ацинарно-клеточная карцинома, нейроэндокринная карцинома, панкреатобластома и др.
2. Во время скрининга опухоль прорастает в крупные сосуды (например, легочную артерию, верхнюю или нижнюю полую вену) и, по мнению исследователя, существует значительный риск кровотечения; или известный анамнез аневризмы.
3. Наличие активных или нелеченых метастазов в головной мозг, метастазов в мозговые оболочки, компрессии спинного мозга или лептоменингеальной болезни в период скрининга. Однако допускается включение субъектов, которые соответствуют следующим требованиям и имеют измеримый очаг вне ЦНС: бессимптомны после лечения и стабильны по данным визуализации в течение не менее 28 дней до первой дозы (например, отсутствие новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг) и не получали системные глюкокортикостероиды и противосудорожные препараты в течение не менее 14 дней до первой дозы.
4. Наличие клинически симптомного плеврального выпота, перикардиального выпота или асцита, требующего частого дренирования (≥1 раза/месяц) в период скрининга.
5. Предшествующее получение ингибиторов киназы Aurora или системного лечения ингибиторами VEGF/VEGFR, такими как бевацизумаб, сорафениб, сунитиниб, амлотиниб, апатиниб и эндостар, или иммунотерапевтических препаратов ингибиторов PD-1, PD-L1, CTLA-4 и т.д.
6. Предшествующая лучевая терапия, химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия в течение 28 дней до первой дозы. Китайские патентованные лекарственные средства с противоопухолевым действием, одобренные Национальным управлением медицинской продукции, в течение 14 дней до первой дозы.
7. Неблагоприятные эффекты предшествующей противоопухолевой терапии, которые не вернулись до ≤1 степени по критериям CTCAE v5.0 (за исключением алопеции без риска для безопасности, по мнению исследователя, и лабораторных тестов, указанных в критерии включения 8).
8. Наличие периферической нейропатии по критериям CTCAE v5.0, степень 2 или выше.
9. Обширное хирургическое вмешательство (краниотомия, торакотомия или лапаротомия) или серьезные незажившие раны, язвы или переломы в течение 28 дней до первой дозы. Игольная биопсия или другие малые хирургические вмешательства (за исключением внутривенных инфузий) в течение 7 дней до первой дозы.
10. Значительные артериальные/венозные тромботические события в течение 6 месяцев до первой дозы, такие как тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии. Поверхностный тромбофлебит без риска для безопасности, по мнению исследователя, допускается.
11. Дисфункция сердца или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая: (1) Застойная сердечная недостаточность III~IV класса по Нью-Йоркской классификации (NYHA), нестабильная стенокардия и/или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, клинически значимые аритмии, не поддающиеся медикаментозному контролю, или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% при скрининге. (2) Первичные кардиомиопатии (например, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, аритмогенная кардиомиопатия правого желудочка, рестриктивная кардиомиопатия, неклассифицированная кардиомиопатия). (3) Клинически значимый анамнез удлиненного интервала QTc, или интервал QTcF >470 мс для женщин или >450 мс для мужчин в период скрининга. (4) Ишемическая болезнь сердца с симптомами, требующими медикаментозного лечения. (5) Документированное лечение гипертонии с одновременным применением ≥3 антигипертензивных препаратов в течение 14 дней до первой дозы препарата или систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст. в период скрининга (состояние покоя, измерение примерно каждые 5 минут, усреднение после трех последовательных измерений, округление до ближайшего целого числа). (6) Анамнез гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии. (7) Другие сердечно-сосудистые заболевания, которые, по мнению исследователя, делают участие неприемлемым.
12. Активное кровотечение в течение 2 месяцев до первой дозы, или прием антикоагулянтов, таких как варфарин, фенпрокумон (допускаются профилактические низкие дозы аспирина и низкомолекулярный гепарин) в период скрининга, или высокий риск кровотечения, по мнению исследователя, в период скрининга (например, варикозное расширение вен пищевода с риском кровотечения, локальные активные язвенные поражения, положительный анализ кала на скрытую кровь, не исключающий желудочно-кишечное кровотечение, перемежающееся кровохарканье).
13. Наличие значительных желудочно-кишечных аномалий в период скрининга, которые могут мешать приему, продвижению или всасыванию препарата (например, неспособность глотать, хроническая диарея, состояние после резекции тонкой кишки или тотальной гастрэктомии), по мнению исследователя.
14. Анамнез перфорации желудочно-кишечного тракта и/или свищей, язвенной болезни, кишечной непроходимости (включая неполную кишечную непроходимость, требующую парентерального питания) или обструкции желчных путей в течение 6 месяцев до первой дозы.
15. Анамнез других злокачественных опухолей в течение 3 лет до первой дозы, за исключением тех, которые лечились с ожидаемым излечивающим результатом, таких как базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, рак in situ шейки матки, протоковый рак in situ молочной железы, локализованный рак предстательной железы и микрокарцинома щитовидной железы папиллярного типа.
16. При содержании белка в моче ≥2+ по данным анализа мочи в период скрининга следует провести количественный анализ белка в суточной моче. Субъект не может быть включен, если количественный белок в моче ≥1 г/24 ч. Если количественный белок в моче <1 г/24 ч, субъект все еще может быть включен.
17. Известная тяжелая гиперчувствительность к любым моноклональным антителам. Известная гиперчувствительность к капсулам Chiauranib или любому из его компонентов. Известные противопоказания к химиотерапии альбумин-паклитакселом и гемцитабином (см. описания для альбумин-паклитаксела и гемцитабина).
18. Наличие активного туберкулеза в период скрининга. Подозрительные субъекты должны быть исключены на основе комбинации визуализации грудной клетки, анализа мокроты, а также клинических признаков и симптомов.
19. Наличие активного гепатита, положительный HBsAg или положительный HBcAb должны пройти дополнительное тестирование на ДНК HBV, включение допускается только в том случае, если результаты соответствуют одному из следующих критериев: в пределах нормального диапазона исследовательского центра или <200 МЕ/мл. Положительный HCV-Ab с положительной вирусной репликацией. Положительный ВИЧ. Активная сифилитическая инфекция (положительные специфические и неспецифические антитела к сифилису). (Примечание: Приоритет качественному обнаружению и количественному определению вирусной репликации при необходимости).
20. Предшествующая или скрининговая визуализация грудной клетки, показывающая наличие интерстициального заболевания легких или легочного фиброза или неинфекционной пневмонии, требующей лечения.
21. Активная инфекция в период скрининга, включая системную противомикробную терапию, требующую перорального или внутривенного введения в течение 2 недель до первой дозы, необъяснимая лихорадка (≥38°C) в период скрининга.
22. Период скрининга или анамнез аллогенной трансплантации органов и аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
23. Необъяснимая потеря веса на 5% или более между подписанием ИДС и первой дозой.
24. Оценка боли по шкале NRS ≥4 после приема обезболивающих препаратов в период скрининга.
25. Тяжелое заболевание центральной нервной системы или психическое заболевание в период скрининга.
26. Активные или ранее документированные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом (синдром Вегенера), болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.). Следующие исключения из этого критерия: витилиго, гипотиреоз (например, вследствие синдрома Хашимото) стабильный на заместительной гормональной терапии, любые хронические кожные заболевания, не требующие системной терапии, целиакия, контролируемая только диетой, сахарный диабет 1 типа с хорошим гликемическим контролем.
27. Прием кортикостероидных препаратов в течение 14 дней до первой дозы (превышающих 10 мг/день преднизолона или его эквивалента) или других иммуносупрессивных препаратов. Следующие исключения из этого критерия: интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции), кортикостероиды в качестве профилактики аллергических реакций (например, перед визуализацией или химиотерапией), заместительная терапия надпочечниковыми стероидами (не превышающая 10 мг/день преднизолона или его эквивалента).
28. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до первой дозы. Живые вакцины включают, но не ограничиваются: корь, эпидемический паротит, краснуха, ветряная оспа, желтая лихорадка, бешенство, бацилла Кальметта-Герена, вакцины против брюшного тифа. Инъекционные инактивированные сезонные вакцины против гриппа разрешены, но интраназальные живые аттенуированные вакцины против гриппа не разрешены.
29. Беременные или кормящие женщины. Женщины-участницы детородного потенциала или мужчины-субъекты, партнеры которых имеют детородный потенциал, не могут или не желают использовать эффективную контрацепцию (например, ВМС, подкожный имплант, стерилизация, инъекции длительного действия, комбинированные оральные контрацептивы короткого действия и т.д.) с 7 дней до первой дозы до 6 месяцев после окончания лечения. Женщины-участницы детородного потенциала должны иметь отрицательный анализ крови на беременность в течение 7 дней до первой дозы. Примечание: Женщины с фертильностью включают тех, у кого была менархе и которые не прошли успешные процедуры искусственной стерилизации (такие как гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не достигли менопаузы.
30. В период скрининга исследователь считает другие состояния неприемлемыми для участия в этом исследовании, такие как клинически неприемлемое ухудшение симптомов или признаков прогрессирования рака поджелудочной железы, сопутствующие заболевания, сопутствующие методы лечения или любые лабораторные отклонения, которые могут мешать оценке результатов эффективности и безопасности.