Chiauranib mais Inibidor PD-1, Albumina-paclitaxel e Gencitabina em Doentes com Adenocarcinoma Ductal Pancreático Metastático

Critérios de Inclusão:

1. Compreender e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito.
2. Idade entre 18 e 75 anos no dia da assinatura do formulário de consentimento informado, masculino ou feminino.
3. Adenocarcinoma ductal pancreático metastático confirmado histológica ou citologicamente.
4. Sem terapia sistémica prévia para adenocarcinoma ductal pancreático metastático. Participantes que tenham recebido quimioterapia de indução prévia, radioterapia concomitante ou quimioterapia adjuvante/neoadjuvante com intenção curativa, o intervalo de recorrência ou metástase deve ser de pelo menos 6 meses após o último tratamento.
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1. Lesões previamente tratadas com terapia local podem ser consideradas lesões mensuráveis, a menos que haja progressão confirmada por imagem.
6. Estado de Performance ECOG 0 ou 1.
7. Expectativa de vida ≥3 meses.
8. As funções dos órgãos principais cumprem os seguintes critérios (sem transfusões de sangue, fatores de crescimento hematopoiético, albumina e outros medicamentos considerados pelo investigador como terapia corretiva dentro de 14 dias antes do exame, exceto suplementos de ferro): Hematologia: hemoglobina ≥90g/L, contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.5×10^9/L, plaquetas ≥100×10^9/L. Bioquímica: creatinina sérica ≤1.5×ULN, bilirrubina total ≤1.5×ULN, AST/ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN para doentes com metástases hepáticas). Perfil de coagulação: INR < 1.5×ULN (para participantes em terapia anticoagulante profilática, os investigadores devem determinar se o INR está dentro de uma faixa terapêutica segura e eficaz).

Critérios de Exclusão:

1. Outros tipos patológicos confirmados histológica ou citologicamente, como carcinoma de células acinares, carcinoma neuroendócrino, pancreatoblastoma, etc.
2. Durante o rastreio, invasão tumoral de vasos principais (por exemplo, artéria pulmonar, veia cava superior ou veia cava inferior) e risco significativo de hemorragia avaliado pelo investigador; ou história conhecida de aneurisma.
3. Presença de metástases cerebrais ativas ou não tratadas, metástases meníngeas, compressão medular ou doença leptomeníngea durante o período de rastreio. No entanto, a inscrição é permitida para sujeitos que cumpram os seguintes requisitos e tenham lesão mensurável fora do SNC: assintomáticos após tratamento e estáveis na imagem durante pelo menos 28 dias antes da primeira dose (por exemplo, sem metástases cerebrais novas ou em crescimento) e sem uso de glucocorticosteroides sistémicos e medicamentos anticonvulsivantes durante pelo menos 14 dias antes da primeira dose.
4. Presença de derrame pleural clinicamente sintomático, derrame pericárdico ou ascite que exija drenagem frequente (≥1 vez/mês) durante o período de rastreio.
5. Tratamento prévio com inibidores da quinase Aurora, ou tratamento sistémico com inibidores de VEGF/VEGFR, como bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib e endostar, ou fármacos de imunoterapia de PD-1, PD-L1, inibidores de CTLA-4, etc.
6. Radioterapia, quimioterapia, imunoterapia ou terapia dirigida prévia dentro de 28 dias antes da primeira dose. Medicamento patenteado chinês com efeito antimaligno aprovado pela Administração Nacional de Produtos Médicos dentro de 14 dias antes da primeira dose.
7. Efeitos adversos da terapia antineoplásica prévia que não tenham regressado a ≤grau 1 dos critérios CTCAE v5.0 (exceto alopecia sem risco de segurança avaliado pelo investigador e testes laboratoriais especificados no Critério de Inclusão 8).
8. Presença de neuropatia periférica dos critérios CTCAE v5.0, Grau 2 ou superior.
9. Cirurgia maior (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) ou feridas graves não cicatrizadas, úlceras ou fraturas dentro de 28 dias antes da primeira dose. Biópsia por agulha ou outra cirurgia menor (exceto perfusão intravenosa) dentro de 7 dias antes da primeira dose.
10. Eventos trombóticos arteriais/venosos significativos dentro de 6 meses antes da primeira dose, como trombose venosa profunda e embolia pulmonar. Trombose venosa superficial sem risco de segurança avaliado pelo investigador é permitida.
11. Disfunção cardíaca ou doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo: (1) Insuficiência cardíaca congestiva classe III~IV da Associação de Coração de Nova Iorque (NYHA), angina instável e/ou enfarte do miocárdio dentro dos 6 meses antes da primeira dose do fármaco em investigação, arritmia clinicamente significativa não controlável com tratamento médico ou fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50% no rastreio. (2) Cardiomiopatias primárias (por exemplo, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, cardiomiopatia arritmogénica do ventrículo direito, cardiomiopatia restritiva, cardiomiopatia indeterminada). (3) História clinicamente significativa de intervalo QTc prolongado, ou intervalo QTcF >470ms para mulheres ou >450 ms para homens durante o período de rastreio. (4) Doença coronária com sintomas que exijam medicação. (5) Documentação de tratamento de hipertensão com ≥3 medicamentos anti-hipertensores simultaneamente dentro de 14 dias antes da primeira dose de medicação ou pressão arterial sistólica ≥140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥90 mmHg durante o período de rastreio (estado de repouso, medida aproximadamente a cada 5 minutos, média após três medições consecutivas, arredondada para o inteiro mais próximo). (6) História de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva. (7) Outra doença cardiovascular considerada pelo investigador como inadequada para inscrição.
12. Hemorragia ativa dentro de 2 meses antes da primeira dose, ou toma de anticoagulantes, como varfarina, fenprocumona (dose baixa profilática de aspirina e heparina de baixo peso molecular são permitidas) durante o período de rastreio, ou alto risco de hemorragia avaliado pelo investigador durante o período de rastreio (por exemplo, varizes esofágicas associadas a risco de hemorragia, lesões ulcerativas localmente ativas, sangue oculto fecal positivo que não possa excluir hemorragia gastrointestinal, hemoptises intermitentes).
13. Presença de anomalias gastrointestinais significativas durante o período de rastreio que possam interferir com a ingestão, trânsito ou absorção do fármaco (por exemplo, incapacidade de engolir, diarreia crónica, pós-ressecção do intestino delgado ou gastrectomia total), de acordo com o julgamento do investigador.
14. História de perfuração gastrointestinal e/ou fístula, doença péptica ulcerosa, obstrução intestinal (incluindo obstrução intestinal incompleta que exija nutrição parenteral) ou obstrução biliar dentro de 6 meses antes da primeira dose.
15. História de outros tumores malignos dentro de 3 anos antes da primeira dose, exceto aqueles tratados com resultados curativos esperados, como carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular da pele, cancro superficial da bexiga, carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama, cancro da próstata localizado e microcarcinoma papilar da tiroide.
16. Para proteína urinária ≥2+ por análise de urina durante o período de rastreio, deve ser realizado um teste de quantificação de proteína urinária de 24 horas. O sujeito não pode ser inscrito se a proteína urinária quantificada for ≥1g/24h. Se a proteína urinária quantificada for <1g/24h, o sujeito ainda pode ser inscrito.
17. Hipersensibilidade grave conhecida a qualquer anticorpo monoclonal. Hipersensibilidade conhecida a cápsulas de Chiauranib ou a qualquer um dos seus componentes. Contraindicações conhecidas para quimioterapia com paclitaxel ligado à albumina e gemcitabina (consultar descrições para paclitaxel ligado à albumina e gemcitabina).
18. Presença de tuberculose ativa durante o período de rastreio. Sujeitos suspeitos devem ser excluídos por combinação de imagem torácica, esputo e sinais e sintomas clínicos.
19. Presença de hepatite ativa, HBsAg positivo ou HBcAb positivo deve realizar teste adicional de HBV-DNA, a inscrição é permitida apenas se os resultados cumprirem um dos seguintes critérios: dentro da faixa normal do local de investigação ou <200 IU/mL. HCV-Ab positivo com replicação viral positiva. HIV positivo. Infeção ativa por sífilis (anticorpo específico para sífilis e anticorpo não específico positivos). (Nota: Prioridade para deteção qualitativa e deteção quantitativa da replicação viral quando necessário).
20. Imagem torácica prévia ou de rastreio mostrando presença de doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar ou pneumonite não infeciosa que exija tratamento.
21. Infeção ativa durante o período de rastreio, incluindo terapia anti-infeciosa sistémica que exija administração oral ou perfusão intravenosa dentro de 2 semanas antes da primeira dose, febre inexplicada (≥38°C) durante o período de rastreio.
22. Período de rastreio ou história de transplante de órgão alogénico e transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.
23. Perda de peso inexplicada de 5% ou mais entre a assinatura do CIF e a primeira dose.
24. Pontuação de dor NRS ≥4 após medicação analgésica durante o período de rastreio.
25. Doença grave do sistema nervoso central ou psiquiátrica durante o período de rastreio.
26. Doenças autoimunes ou inflamatórias ativas ou previamente documentadas (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidose, síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatoide, hipofisite, uveíte, etc.]). As seguintes são exceções a este critério: vitiligo, hipotiroidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estável com reposição hormonal, qualquer condição crónica da pele que não exija terapia sistémica, doença celíaca controlada apenas por dieta, diabetes tipo I com bom controlo glicémico.
27. Recebeu medicação com corticosteroides dentro de 14 dias antes da primeira dose (excedendo 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou outros fármacos imunossupressores. As seguintes são exceções a este critério: esteroides intranasais, inalados, tópicos, ou injeções locais de esteroides (por exemplo, injeção intra-articular), corticosteroides como profilaxia para reações alérgicas (por exemplo, antes de imagem ou quimioterapia), reposição de esteroides adrenais (não excedendo 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).
28. Administração de vacina viva atenuada dentro de 28 dias antes da primeira dose. Vacinas vivas incluem, mas não estão limitadas a: sarampo, papeira epidémica, rubéola, varicela, febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin, vacinas contra febre tifoide. Vacinas injetáveis inativadas sazonais contra gripe são permitidas, mas vacinas vivas atenuadas contra gripe intranasais não são permitidas.
29. Mulheres grávidas ou a amamentar. Participantes femininas com potencial de procriação ou sujeitos masculinos cujas parceiras com potencial de procriação são incapazes ou não desejam usar contraceção eficaz (por exemplo, DIU, implante subcutâneo, esterilização, injeções contracetivas de longa duração, composto de contracetivos orais de curta duração, etc.) desde 7 dias antes da primeira dose até 6 meses após o final do tratamento. Participantes femininas com potencial de procriação devem ter um teste de gravidez no sangue negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose. Nota: Mulheres com fertilidade incluem aquelas que já tiveram menarca e não foram submetidas a procedimentos de esterilização artificial bem-sucedidos (como histerectomia, ligadura bilateral das trompas ou ooforectomia bilateral) ou que não atingiram a menopausa.
30. Durante o período de rastreio, o investigador considera outras condições inadequadas para participação neste ensaio, como agravamento clinicamente inaceitável de sintomas ou sinais de progressão do cancro do pâncreas, comorbilidades, tratamentos concomitantes ou quaisquer anomalias laboratoriais que possam interferir com a avaliação dos resultados de eficácia e segurança.