Chiauranib plus PD-1 gátló, albumin-paclitaxel és gemcitabin metasztatikus hasnyálmirigy-vezetéki adenokarcinómában szenvedő betegeknél

Bevonási kritériumok:

1. Megértse és önkéntesen aláírja az írásos tájékoztatott beleegyező nyilatkozatot.
2. A tájékoztatott beleegyező nyilatkozat aláírásának napján 18-75 éves, férfi vagy nő.
3. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt metastatikus hasnyálmirigyi duktális adenokarcinóma.
4. Nem kapott korábbi szisztémás kezelést a metastatikus hasnyálmirigyi duktális adenokarcinómára. A résztvevők, akik korábban indukciós kemoterápiát, egyidejű sugárkezelést vagy adjuváns/neoadjuváns kemoterápiát kaptak gyógyító szándékkal, a recidíva vagy áttét időközének legalább 6 hónapnak kell lennie az utolsó kezelés után.
5. Legalább egy mérhető lézió a Szolid Tumorok Válaszértékelési Kritériumai (RECIST) 1.1 verzió szerint. Korábban lokális terápiát kapott lézió mérhető lézióként tekinthető, kivéve ha képalkotással igazolt progresszió van.
6. ECOG teljesítményállapot 0 vagy 1.
7. Várható élettartam ≥3 hónap.
8. A fő szervfunkciók megfelelnek a következő kritériumoknak (nincs vérátömlesztés, hematopoetikus növekedési faktorok, albumin és más, a vizsgáló által korrektív terápiának tekintett gyógyszerek a vizsgálat előtti 14 napban, kivéve vas-kiegészítőket): Hematológia: hemoglobin ≥90g/L, abszolút neutrofil szám (ANC) ≥1.5×10^9/L, trombociták ≥100×10^9/L. Biokémia: szérum kreatinin ≤1.5×ULN, összes bilirubin ≤1.5×ULN, AST/ALT ≤2.5×ULN (≤5×ULN májáttétes betegeknél). Véralvadási profil: INR < 1.5×ULN (profilaktikus antikoaguláns terápián részesülő résztvevők esetén a vizsgálóknak meg kell határozniuk, hogy az INR biztonságos és hatékony terápiás tartományon belül van-e).

Kizárási kritériumok:

1. Hisztológiailag vagy citológiailag igazolt egyéb patológiai típusok, mint acináris sejtes karcinóma, neuroendokrin karcinóma, pancreablastoma stb.
2. Szűrés során, a tumor főerekbe történő inváziója (pl. tüdőartéria, felső vagy alsó üregi vena) és a vizsgáló által ítélt jelentős vérzési kockázat; vagy ismert aneurizma anamnézis.
3. Aktív vagy kezeletlen agyi áttétek, agyhártya-áttétek, gerincvelő-kompresszió vagy leptomeningeális betegség jelenléte a szűrési időszakban. Azonban engedélyezett a bevonás olyan alanyok számára, akik megfelelnek a következő követelményeknek és van mérhető léziójuk az agyi központi idegrendszeren kívül: tünetmentesek a kezelés után és stabilak a képalkotáson legalább 28 nappal az első adag előtt (pl. nincs új vagy megnövekedett agyi áttét) és legalább 14 nappal az első adag előtt abbahagyták a szisztémás glükokortikoszteroidokat és antikonvulzív gyógyszereket.
4. Klinikailag tünetes mellhártya-, szívburok- vagy hasűri folyadékgyülem jelenléte a szűrési időszakban, amely gyakori drenázst igényel (≥1 alkalom/hónap).
5. Korábban kapott Aurora-kináz gátlókat, vagy VEGF/VEGFR gátlók szisztémás kezelését, mint bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib és endostar, vagy immunterápiás szerek PD-1, PD-L1, CTLA-4 gátlókat stb.
6. Korábbi sugárkezelés, kemoterápia, immunterápia, célzott terápia az első adag előtti 28 napon belül. Kínai szabadalommal védett gyógyszer antimalignáns hatással, amelyet az Országos Gyógyszerészeti Termékfelügyeleti Hivatal jóváhagyott, az első adag előtti 14 napon belül.
7. Korábbi antineoplasztikus terápia mellékhatásai, amelyek nem tértek vissza ≤1-es fokozatúra a CTCAE v5.0 kritériumai szerint (kivéve a hajhullást, amelyet a vizsgáló biztonsági kockázatnak nem ítél, és a 8. Bevonási kritériumban meghatározott laboratóriumi vizsgálatokat).
8. CTCAE v5.0 kritériumok szerinti perifériás neuropátia jelenléte, 2-es vagy magasabb fokozatú.
9. Nagy műtét (koponyametszés, mellkasmetszés vagy hasmetszés) vagy súlyos, nem gyógyult sebek, fekélyek vagy törések az első adag előtti 28 napon belül. Tűbiopszia vagy egyéb kisebb műtét (kivéve intravénás infúzió) az első adag előtti 7 napon belül.
10. Jelentős artériás/vénás trombózisos események az első adag előtti 6 hónapban, mint mélyvénás trombózis és tüdőembólia. A vizsgáló által biztonsági kockázatnak nem ítélt felszíni vénás trombózis megengedett.
11. Szívfunkció-zavar vagy klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve: (1)New York Heart Association (NYHA) III~IV fokozatú kongesztív szívelégtelenség, instabil angina pectoris, és/vagy szívinfarktus az első vizsgálati szer adag előtti 6 hónapban, klinikailag jelentős szívritmuszavar, amely orvosi kezeléssel nem kontrollálható, vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% szűréskor. (2)Primér kardiomiopátiák (pl. dilatatív kardiomiopátia, hypertrophiás kardiomiopátia, arrhythmogén jobb kamrai kardiomiopátia, restriktív kardiomiopátia, meghatározatlan kardiomiopátia). (3)Klinikailag jelentős meghosszabbodott QTc-intervallum anamnézis, vagy QTcF-intervallum >470ms nőknél vagy >450 ms férfiaknál a szűrési időszakban. (4)Tünetes koszorúér-betegség, amely gyógyszeres kezelést igényel. (5)Dokumentált hypertonia kezelés ≥3 antihipertenzív gyógyszerrel egyidejűleg az első gyógyszeradag előtti 14 napban vagy szisztolés vérnyomás ≥140 mmHg és/vagy diasztolés vérnyomás ≥90 mmHg a szűrési időszakban (nyugalmi állapot, körülbelül 5 percenként mérve, három egymást követő mérés után átlagolva, egész számra kerekítve). (6)Hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia anamnézis. (7)Egyéb szív- és érrendszeri betegség, amelyet a vizsgáló bevonásra alkalmatlannak ítél.
12. Aktív vérzés az első adag előtti 2 hónapban, vagy antikoagulánsok szedése, mint warfarin, fenprocoumon (profilaktikus alacsony dózisú aspirin és alacsony molekulatömegű heparin megengedett) a szűrési időszakban, vagy a vizsgáló által ítélt magas vérzési kockázat a szűrési időszakban (pl. vérzési kockázattal társuló nyelőcső-varix, lokálisan aktív fekélyes léziók, pozitív széklet okkult vér, amely nem zárható ki gasztrointesztinális vérzés, időszakos hemoptysis).
13. Jelentős gasztrointesztinális rendellenességek jelenléte a szűrési időszakban, amelyek zavarhatják a gyógyszer bevitelét, transzitját vagy felszívódását (pl. nyelési képtelenség, krónikus hasmenés, vékonybél-reszekció vagy teljes gasztrektómia után), a vizsgáló ítélete szerint.
14. Gasztrointesztinális perforáció és/vagy fistula, peptikus fekélybetegség, bélobstrukció (beleértve a hiányos bélobstrukciót, amely parenterális táplálást igényel) vagy epeúti obstrukció anamnézise az első adag előtti 6 hónapban.
15. Egyéb malignus tumorok anamnézise az első adag előtti 3 évben, kivéve azokat, amelyeket várhatóan gyógyító eredménnyel kezeltek, mint bazális sejtes karcinóma, bőr squamous sejtes karcinómája, felszíni hólyagrák, méhnyak carcinoma in situ, emlő ductalis carcinoma in situ, lokalizált prosztatarák és papillaris microcarcinoma a pajzsmirigyben.
16. Ha a vizelet fehérje ≥2+ a vizeletvizsgálat során a szűrési időszakban, 24 órás vizelet fehérje kvantifikációs tesztet kell végezni. Az alany nem vonható be, ha a kvantifikált vizelet fehérje ≥1g/24h. Ha a kvantifikált vizelet fehérje <1g/24h, az alany még bevonható.
17. Ismert súlyos hiperszenzitivitás bármely monoklonális antitestre. Ismert hiperszenzitivitás a Chiauranib kapszulákra vagy bármely összetevőjükre. Ismert ellenjavallatok az albumin-paclitaxel és gemcitabin kemoterápiára (lásd az albumin-paclitaxel és gemcitabin leírásait).
18. Aktív tuberkulózis jelenléte a szűrési időszakban. Gyanús alanyokat mellkasi képalkotással, sputummal és klinikai tünetekkel és jelekkel kombinálva kell kizárni.
19. Aktív hepatitis jelenléte, pozitív HBsAg vagy pozitív HBcAb esetén HBV-DNA tesztet kell végezni, a bevonás csak akkor engedélyezett, ha az eredmények megfelelnek a következő kritériumok egyikének: a vizsgálati helyszín normál tartományán belül vagy <200 IU/mL. Pozitív HCV-Ab pozitív vírusreplikációval. HIV pozitív. Aktív szifilisz fertőzés (szifilisz-specifikus antitest és nem specifikus antitest pozitív). (Megjegyzés: Előnyben részesítendő a kvalitatív detektálás és a vírusreplikáció kvantitatív detektálása szükség esetén).
20. Korábbi vagy szűrési mellkasi képalkotáson intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőfibrózis vagy nem fertőző eredetű pneumonitis jelenléte, amely kezelést igényel.
21. Aktív fertőzés a szűrési időszakban, beleértve szisztémás antiinfektív terápiát, amely orális vagy intravénás infúziót igényel az első adag előtti 2 héten belül, magyarázatlan láz (≥38°C) a szűrési időszakban.
22. Szűrési időszak vagy anamnézis allogén szervátültetésről és allogén hematopoetikus őssejt-transzplantációról.
23. Magyarázatlan testsúlycsökkenés 5% vagy több az ICF aláírása és az első adag között.
24. NRS fájdalom pontszám ≥4 fájdalomcsillapító gyógyszer után a szűrési időszakban.
25. Súlyos központi idegrendszeri vagy pszichiátriai betegség a szűrési időszakban.
26. Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve gyulladásos bélbetegségeket [pl. colitis vagy Crohn-betegség], divertikulitiszt [kivéve diverticulosis], szisztémás lupus erythematosus, Sarkoidózis szindróma, Wegener-szindróma [granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, reumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]). A következők kivételek e kritériumban: vitiligo, hypothyreosis (pl. Hashimoto-szindróma után) hormonpótló terápián stabil, bármely krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás kezelést, cöliákia, amelyet csak diétával kontrollálnak, 1-es típusú diabetes jó glikémiás kontrollal.
27. Kortikoszteroid gyógyszert kapott az első adag előtti 14 napban (meghaladja a 10 mg/nap prednizont vagy ekvivalensét) vagy más immunszuppresszív gyógyszereket. A következők kivételek e kritériumban: orrba adott, belélegzett, topikális szteroidok, vagy lokális szteroid injekciók (pl. intraarticuláris injekció), kortikoszteroidok allergiás reakciók profilaxisa céljából (pl. képalkotás vagy kemoterápia előtt), mellékvese-szteroid pótlás (nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy ekvivalensét).
28. Élő, attenuált oltóanyag beadása az első adag előtti 28 napban. Élő vakcinák közé tartoznak, de nem korlátozódnak: kanyaró, mumpsz, rubeola, bárányhimlő, sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guerin, tífusz vakcinák. Injekciós inaktivált szezonális influenza vakcinák megengedettek, de orrba adott élő, attenuált influenza vakcinák nem megengedettek.
29. Terhes vagy szoptató nők. Gyermekvállalásra képes női résztvevők vagy gyermekvállalásra képes partnerrel rendelkező férfi alanyok, akik képtelenek vagy nem hajlandóak hatékony fogamzásgátlást használni (pl. IUD, subcután implantátum, sterilizáció, hosszú hatású fogamzásgátló injekciók, rövid hatású orális fogamzásgátlók kombinációja stb.) az első adag előtti 7 naptól a kezelés befejezését követő 6 hónapig. Gyermekvállalásra képes női résztvevőknek negatív vér terhességi tesztjük kell lennie az első adag előtti 7 napon belül. Megjegyzés: Termékenységgel rendelkező nők közé tartoznak azok, akik megéltek menarche-t és nem estek át sikeres mesterséges sterilizációs eljárásokon (mint hiszterectomia, kétoldali tubaligatio vagy kétoldali ovariectomia) vagy nem értek el menopausát.
30. A szűrési időszakban a vizsgáló más feltételeket alkalmatlannak ítél a vizsgálatban való részvételre, mint klinikailag elfogadhatatlanul romló tünetek vagy jelek a hasnyálmirigyrák progressziójának, komorbiditások, egyidejű kezelések, vagy bármely laboratóriumi rendellenesség, amely zavarhatja a hatékonyság és biztonság eredményeinek értékelését.