Chiauranib + PD-1-estäjä, albumin-paklitakseli ja gemsitabiini potilailla, joilla on etäpesäkeellinen haimatiehyen adenokarsinooma

Sisällyttämiskriteerit:

1. Ymmärrä ja allekirjoita vapaaehtoisesti kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake.
2. Ikä 18–75 vuotta tietoon perustuvan suostumuslomakkeen allekirjoituspäivänä, mies tai nainen.
3. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu etäpesäkkeellinen haimatiehyen adenokarsinooma.
4. Ei aiempaa systemaattista hoitoa etäpesäkkeelliselle haimatiehyen adenokarsinoomalle. Osallistujille, jotka ovat saaneet aiempaa induktiokemoterapiaa, samanaikaista sädehoitoa tai adjuvanti-/neoadjuvanttikemoterapiaa parantavalla tarkoituksella, toistumisen tai etäpesäkkeiden välin on oltava vähintään 6 kuukautta viimeisen hoidon jälkeen.
5. Vähintään yksi Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) -kriteereiden version 1.1 mukainen mitattava muutos. Aiemmin paikallisesti hoidettu muutos voidaan katsoa mitattavaksi muutokseksi, ellei kuvantamisella varmisteta etenemistä.
6. ECOG-toimintakykyaste 0 tai 1.
7. Elinaika ≥3 kuukautta.
8. Pääelinten toiminnot täyttävät seuraavat kriteerit (ei verensiirtoja, hemopoiettisia kasvutekijöitä, albumiinia ja muita tutkijan korjaavaksi hoidoksi pitämiä lääkkeitä 14 päivän aikana ennen tutkimusta, paitsi rautalisäykset): Hematologia: hemoglobiini ≥90 g/L, absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1,5 × 10^9/L, trombosyytit ≥100 × 10^9/L. Biokemia: seerumin kreatiniini ≤1,5 × ULN, kokonaisbilirubiini ≤1,5 × ULN, AST/ALT ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN potilaille, joilla on maksan etäpesäkkeitä). Veren hyytymisprofiili: INR < 1,5 × ULN (osallistujille, jotka saavat ennaltaehkäisevää antikoagulaatiohoitoa, tutkijoiden tulee arvioida, onko INR turvallisessa ja tehokkaassa hoitoalueessa).

Poissulkemiskriteerit:

1. Histologisesti tai sytologisesti varmistettu muita patologisia tyyppejä, kuten asiinisolukarsinooma, neuroendokriininen karsinooma, haimasyöpä jne.
2. Seulonnan aikana kasvain tunkeutuu pääverisuoniin (esim. keuhkovaltimoon, yläonttolaskimoon tai alaonttolaskimoon) ja tutkijan arvioima merkittävä verenvuotoriski; tai tunnettu aneuryhman historia.
3. Aktiivinen tai hoitamaton aivojen etäpesäkkeet, aivokalvometastasit, selkäydinpuristus tai leptomeningeaalinen tauti seulontajakson aikana. Kuitenkin rekrytointi on sallittu koehenkilöille, jotka täyttävät seuraavat vaatimukset ja joilla on mitattava muutos keskushermoston ulkopuolella: oireettomia hoidon jälkeen ja vakaat kuvantamisessa vähintään 28 päivää ennen ensimmäistä annosta (esim. ei uusia tai laajenevia aivojen etäpesäkkeitä) ja jotka eivät ole saaneet systemaattisia glukokortikosteroidi- ja kouristuslääkkeitä vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä annosta.
4. Kliinisesti oireellinen keuhkopussineste, sydänpussineste tai vatsaneste, joka vaatii useaa tyhjennystä (≥1 kerta/kuukausi) seulontajakson aikana.
5. Aiemmin saatu Aurora-kinasin estäjiä tai systemaattista VEGF/VEGFR-estäjähoitoa, kuten bevatsisumaaibia, sorafenibia, sunitinibia, amlotinibia, apatinibia ja endostaria, tai immunoterapialääkkeitä, kuten PD-1-, PD-L1-, CTLA-4-estäjiä jne.
6. Aiempi sädehoito, kemoterapia, immunoterapia, kohdennettu hoito 28 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta. Kiinalainen patenttilääke, jolla on pahanlaatuisuutta vastustava vaikutus ja jonka Kansallinen lääkevirasto on hyväksynyt, 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta.
7. Aiemman antineoplastisen hoidon haittavaikutukset, jotka eivät ole palautuneet ≤CTCAE v5.0 -kriteerien tasolle 1 (paitsi tutkijan arvioima turvallisuusriskittömät kaljuus ja sisällyttämiskriteerin 8 määrittelemät laboratoriotutkimukset).
8. CTCAE v5.0 -kriteerien mukainen ääreishermoston sairaus, taso 2 tai korkeampi.
9. Suuri leikkaus (kallonavaus, rintakehän avaus tai vatsan avaus) tai vakavat parantumattomat haavat, haavaumat tai murtumat 28 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta. Neulanäyte tai muu pieni leikkaus (paitsi laskimonsisäinen infuusio) 7 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta.
10. Merkittävät valtimo-/laskimotromboositapahtumat 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta, kuten syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia. Pintalaskimotromboosi, jota tutkija pitää turvallisuusriskittömänä, on sallittu.
11. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, mukaan lukien: (1) New York Heart Association (NYHA) -luokan III–IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epävakaa rintakipu ja/tai sydäninfarkti 6 kuukauden aikana ennen tutkittavan lääkkeen ensimmäistä annosta, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, jota ei voida kontrolloida lääkkeillä tai vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % seulonnassa. (2) Primaariset kardiomyopatiat (esim. dilatoiva kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, arytmogeeninen oikean kammion kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia, määrittelemätön kardiomyopatia). (3) Kliinisesti merkittävä pitkittyneen QTc-välin historia tai QTcF-väli >470 ms naisilla tai >450 ms miehillä seulontajakson aikana. (4) Oireellinen sepelvaltimotauti, joka vaatii lääkitystä. (5) Verenpainelääkityksen dokumentointi ≥3 antihipertensiivilääkkeellä samanaikaisesti 14 päivän aikana ennen lääkkeen ensimmäistä annosta tai systolinen verenpaine ≥140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg seulontajakson aikana (levossa, mitattu noin 5 minuutin välein, keskiarvo kolmen peräkkäisen mittauksen jälkeen, pyöristettynä lähimpään kokonaislukuun). (6) Hypertensiivisen kriisin tai hypertensiivisen enkefalopatian historia. (7) Muu tutkijan arvioima sopimaton sydän- ja verisuonitauti rekrytointiin.
12. Aktiivinen verenvuoto 2 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta tai antikoagulanttien, kuten varfariinin, fenprokumonin (ennaltaehkäisevä pieniannoksinen aspiriini ja matalan molekyylipainon hepariini ovat sallittuja) käyttö seulontajakson aikana tai tutkijan arvioima korkea verenvuotoriski seulontajakson aikana (esim. verenvuotoriskiin liittyvät ruokatorven laskimolaajentumat, paikallisesti aktiiviset haavaumat, positiivinen ulosten okkultti veri, josta ei voida sulkea pois ruuansulatuskanavan verenvuotoa, ajoittainen yskäveri).
13. Tutkijan arvioiman merkittävän ruuansulatuskanavan poikkeaman läsnäolo seulontajakson aikana, joka voi häiritä lääkkeen nauttimista, kuljetusta tai imeytymistä (esim. nielemiskyvyttömyys, krooninen ripuli, ohutsuolen resektion tai kokonaismahanpoiston jälkeinen tila).
14. Ruuansulatuskanavan perforaation ja/tai fistulan, mahahaavan, suolistotukoksen (mukaan lukien epätäydellinen suolistotukos, joka vaatii parenteraalista ravitsemusta) tai sappitien tukoksen historia 6 kuukauden aikana ennen ensimmäistä annosta.
15. Muiden pahanlaatuisten kasvainten historia 3 vuoden aikana ennen ensimmäistä annosta, paitsi niille, joita on hoidettu odotettavissa olevilla parantavilla tuloksilla, kuten basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelikarsinooma, pinnallinen rakkovesikärsäkäs, kohdunkaulan paikallissairaus, rinnan tiehyen paikallissairaus, paikallistunut eturauhassyöpä ja pieni papillaarinen kilpirauhassyöpä.
16. Jos virtsan proteiini ≥2+ virtsananalyysissä seulontajakson aikana, tulee suorittaa 24 tunnin virtsan proteiinin määritys. Koehenkilöä ei voida rekrytoida, jos määrätty virtsan proteiini on ≥1 g/24 h. Jos määrätty virtsan proteiini on <1 g/24 h, koehenkilö voidaan silti rekrytoida.
17. Tunnettu vakava yliherkkyys mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle. Tunnettu yliherkkyys Chiauranib-kapseleille tai mille tahansa niiden ainesosalle. Tunnettu kontraindikaatio albumiini-paklitakseli- ja gemtsitabiinikemoterapialle (katso albumin-paklitakselin ja gemtsitabiinin kuvaukset).
18. Aktiivisen tuberkuloosin läsnäolo seulontajakson aikana. Epäillyt koehenkilöt tulee sulkea pois yhdistämällä rintakehän kuvantaminen, yskös ja kliiniset merkit ja oireet.
19. Aktiivisen hepatiitin läsnäolo, positiivinen HBsAg tai positiivinen HBcAb edellyttää HBV-DNA-testauksen, rekrytointi on sallittu vain, jos tulokset täyttävät jommankumman seuraavista kriteereistä: tutkimuspaikan normaalialueella tai <200 IU/mL. Positiivinen HCV-Ab positiivisen virustuotannon kanssa. Positiivinen HIV. Aktiivinen kuppatartunta (kuppa-spesifinen vasta-aine ja epäspesifinen vasta-aine positiivisia). (Huom: Prioriteetti kvalitatiiviselle havaitsemiselle ja kvantitatiiviselle virustuotannon havaitsemiselle tarvittaessa).
20. Aiempi tai seulonta-aikainen rintakehän kuvantaminen osoittaa interstitiaalisen keuhkosairauden tai keuhkofibroosin tai ei-infektiivisen keuhkontulehduksen, joka vaatii hoitoa.
21. Aktiivinen infektio seulontajakson aikana, mukaan lukien systemaattinen anti-infektiivinen hoito, joka vaatii suun kautta tai laskimonsisäisen infuusion 2 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta, selittämätön kuume (≥38 °C) seulontajakson aikana.
22. Seulontajakso tai historia allogeenisesta elinsiirrosta ja allogeenisesta hemopoieettisesta kantasolusiirrosta.
23. Selittämätön painonpudotus 5 % tai enemmän tietoon perustuvan suostumuslomakkeen allekirjoituspäivän ja ensimmäisen annoksen välillä.
24. NRS-kipupisteet ≥4 kipulääkityksen jälkeen seulontajakson aikana.
25. Vakava keskushermoston tai mielenterveyden sairaus seulontajakson aikana.
26. Aktiivinen tai aiemmin dokumentoitu autoimmuuni- tai tulehduksellinen sairaus (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolen tulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [poislukien divertikuloosi], systeeminen lupus erythematosus, Sarkoidoosi-oireyhtymä, Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiitin kanssa, Gravesin tauti, reumaatio, hypofysiitti, uveiitti jne.]). Seuraavat ovat poikkeuksia tässä kriteerissä: vitiligo, kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoto-oireyhtymän jälkeen) hormonihoitoon vakaana, mikä tahansa krooninen ihotila, joka ei vaadi systemaattista hoitoa, gluteenittomalla ruokavaliolla kontrolloitu keliakia, hyvällä glukoositasapainolla oleva tyypin 1 diabetes.
27. Kortikosteroidilääkitys 14 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta (yli 10 mg/päivä prednisolonia tai sen vastaavaa) tai muut immuunivasteen heikentävät lääkkeet. Seuraavat ovat poikkeuksia tässä kriteerissä: nenän kautta, hengitetty, paikallinen steroidi tai paikalliset steroidipistokset (esim. nivelpistos), kortikosteroidit allergisten reaktioiden ehkäisyyn (esim. ennen kuvantamista tai kemoterapiaa), lisämunuaisen steroidikorvaus (ei yli 10 mg/päivä prednisolonia tai sen vastaavaa).
28. Elävän heikennetyn rokotteen antaminen 28 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta. Elävät rokotteet sisältävät muun muassa: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko, keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin, lavantautirokotteet. Ruiskutettavat inaktivoitu kausi-influenssarokotteet ovat sallittuja, mutta nenän kautta annettavat elävät heikennetyt influenssarokotteet eivät ole sallittuja.
29. Raskaana olevat tai imettävät naiset. Hedelmällisyysikäiset naisosallistujat tai mieskoehenkilöiden hedelmällisyysikäiset kumppanit eivät kykene tai halua käyttää tehokasta ehkäisyä (esim. kierukka, ihonalainen implantti, sterilisaatio, pitkävaikutteiset ehkäisyruiskutukset, lyhytvaikutteisten suun kautta otettavien ehkäisylääkkeiden yhdistelmä jne.) 7 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta aina hoidon päättymisestä 6 kuukautta. Hedelmällisyysikäisten naisosallistujien tulee olla negatiivinen veriraskauskoe 7 päivän aikana ennen ensimmäistä annosta. Huom: Hedelmällisyysikäisiin naisiin kuuluvat ne, jotka ovat kohdanneet kuukautisten alkamisen eivätkä ole käyneet läpi onnistuneita keinotekoisia sterilisaatiomenettelyjä (kuten kohdunpoistoa, molempien munanjohdinten sitomista tai molempien munasarjojen poistoa) tai eivät ole saavuttaneet vaihdevuosia.
30. Seulonnan aikana tutkija pitää muita olosuhteita sopimattomina osallistumiseen tähän tutkimukseen, kuten kliinisesti hyväksymättömän pahenevat oireet tai haimasyövän etenemisen merkit, sairaudet, samanaikaiset hoidot tai mikä tahansa laboratoriopoikkeama, joka voi häiritä tehokkuus- ja turvallisuustulosten arviointia.