Chiauranib Plus PD-1-remmer, Albumine-paclitaxel en Gemcitabine bij Patiënten met Metastatisch Pancreasductaal Adenocarcinoom

Insluitingscriteria:

1. Begrijp en onderteken vrijwillig het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Leeftijd 18-75 jaar op de dag van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier, mannelijk of vrouwelijk.
3. Histologisch of cytologisch bevestigd gemetastaseerd pancreasklierbuiscarcinoom.
4. Geen eerdere systemische therapie voor gemetastaseerd pancreasklierbuiscarcinoom. Deelnemers die eerder inductiechemotherapie, gelijktijdige radiotherapie of adjuvante/neoadjuvante chemotherapie met curatieve intentie hebben ondergaan, moeten een recidief- of metastase-interval hebben van minimaal 6 maanden na de laatste behandeling.
5. Minstens één meetbare laesie volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1. Eerder lokaal behandelde laesies kunnen worden beschouwd als meetbare laesies, tenzij beeldvormingsbevestigde progressie is vastgesteld.
6. ECOG-prestatiestatus 0 of 1.
7. Levensverwachting ≥3 maanden.
8. Belangrijke orgaanfuncties voldoen aan de volgende criteria (geen bloedtransfusies, hematopoëtische groeifactoren, albumine en andere medicatie die door de onderzoeker als corrigerende therapie wordt beschouwd binnen 14 dagen voorafgaand aan het onderzoek, behalve ijzersupplementen): Hematologie: hemoglobine ≥90 g/L, absolute neutrofielentelling (ANC) ≥1,5×10^9/L, trombocyten ≥100×10^9/L. Biochemie: serumcreatinine ≤1,5×ULN, totaal bilirubine ≤1,5×ULN, AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN voor patiënten met levermetastasen). Stollingsprofiel: INR < 1,5×ULN (voor deelnemers die profylactische anticoagulantia gebruiken, moeten onderzoekers bepalen of de INR zich binnen een veilig en effectief therapeutisch bereik bevindt).

Uitsluitingscriteria:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde andere pathologische typen, zoals acinair celcarcinoom, neuro-endocrien carcinoom, pancreablastoom, enz.
2. Tijdens screening, tumorinvasie in grote bloedvaten (bijv. longslagader, vena cava superior of inferior) en aanzienlijk risico op bloedingen volgens oordeel van de onderzoeker; of bekende voorgeschiedenis van aneurysma.
3. Aanwezigheid van actieve of onbehandelde hersenmetastasen, meningeale metastasen, ruggengraatcompressie of leptomeningeale ziekte tijdens de screeningsperiode. Echter, inschrijving is toegestaan voor proefpersonen die aan de volgende vereisten voldoen en een meetbare laesie buiten het CZS hebben: asymptomatisch na behandeling en stabiel op beeldvorming gedurende minimaal 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (bijv. geen nieuwe of vergrotende hersenmetastasen) en die minstens 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis geen systemische glucocorticoïden en anti-epileptica hebben gebruikt.
4. Aanwezigheid van klinisch symptomatische pleura-effusie, pericardiale effusie of ascites die frequente drainage vereisen (≥1 keer/maand) tijdens de screeningsperiode.
5. Eerder ontvangen Aurora-kinaseremmers, of systemische behandeling met VEGF/VEGFR-remmers zoals bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib en endostar, of immunotherapiegeneesmiddelen zoals PD-1-, PD-L1-, CTLA-4-remmers, enz.
6. Eerdere radiotherapie, chemotherapie, immunotherapie, doelgerichte therapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Chinees patentgeneesmiddel met anti-maligne werking goedgekeurd door de National Medical Products Administration binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
7. Bijwerkingen van eerdere antineoplastische therapie die niet zijn teruggekeerd tot ≤graad 1 volgens CTCAE v5.0-criteria (behalve alopecia zonder veiligheidsrisico volgens oordeel van de onderzoeker en laboratoriumtests gespecificeerd in insluitingscriterium 8).
8. Aanwezigheid van perifere neuropathie volgens CTCAE v5.0-criteria, graad 2 of hoger.
9. Grote chirurgie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) of ernstige ongenezen wonden, ulcera of fracturen binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Naaldbiopsie of andere kleine chirurgie (behalve intraveneuze infusie) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
10. Significante arteriële/veneuze trombotische gebeurtenissen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, zoals diepe veneuze trombose en longembolie. Oppervlakkige veneuze trombose zonder veiligheidsrisico volgens oordeel van de onderzoeker is toegestaan.
11. Cardiale disfunctie of klinisch betekenisvolle cardiovasculaire ziekte, inclusief: (1) New York Heart Association (NYHA) graad III~IV congestief hartfalen, instabiele angina pectoris en/of myocardinfarct binnen de 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, klinisch significante aritmie die niet medisch kan worden gecontroleerd of linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50% tijdens screening. (2) Primaire cardiomyopathieën (bijv. gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, aritmogene rechterventrikel cardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie, onbepaalde cardiomyopathie). (3) Klinisch significante voorgeschiedenis van verlengd QTc-interval, of QTcF-interval >470 ms voor vrouwen of >450 ms voor mannen tijdens de screeningsperiode. (4) Coronaire hartziekte met symptomen die medicatie vereisen. (5) Documentatie van hypertensiebehandeling met ≥3 antihypertensiva gelijktijdig binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van medicatie of systolische bloeddruk ≥140 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg tijdens de screeningsperiode (rusttoestand, ongeveer elke 5 minuten gemeten, gemiddelde na drie opeenvolgende metingen, afgerond op het dichtstbijzijnde gehele getal). (6) Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie. (7) Andere cardiovasculaire ziekte die volgens oordeel van de onderzoeker ongeschikt is voor inschrijving.
12. Actieve bloeding binnen 2 maanden voorafgaand aan de eerste dosis, of gebruik van anticoagulantia, zoals warfarine, fenprocoumon (profylactische lage dosis aspirine en laagmoleculair heparine zijn toegestaan) tijdens de screeningsperiode, of hoog risico op bloedingen volgens oordeel van de onderzoeker tijdens de screeningsperiode (bijv. oesofagusvarices geassocieerd met bloedingsrisico, lokaal actieve ulcerale laesies, positieve fecaal occult bloed dat gastro-intestinale bloeding niet kan uitsluiten, intermitterende hemoptoë).
13. Aanwezigheid van significante gastro-intestinale afwijkingen tijdens de screeningsperiode die de inname, passage of absorptie van het geneesmiddel kunnen belemmeren (bijv. onvermogen om te slikken, chronische diarree, post-kleine darmresectie of totale gastrectomie), volgens oordeel van de onderzoeker.
14. Voorgeschiedenis van gastro-intestinale perforatie en/of fistel, peptische ulcusziekte, darmobstructie (inclusief incomplete darmobstructie die parenterale voeding vereist), of galwegobstructie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
15. Voorgeschiedenis van andere maligne tumoren binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis, behalve die behandeld met verwachte curatieve uitkomsten, zoals basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de cervix, ductaal carcinoma in situ van de borst, gelokaliseerde prostaatkanker en papillair schildkliermicrocarcinoom.
16. Voor urine-eiwit ≥2+ bij urinalyse tijdens de screeningsperiode, moet een 24-uurs urine-eiwitkwantificatietest worden uitgevoerd. De proefpersoon kan niet worden ingeschreven als het gekwantificeerde urine-eiwit ≥1 g/24h is. Als het gekwantificeerde urine-eiwit <1 g/24h is, kan de proefpersoon nog steeds worden ingeschreven.
17. Bekende ernstige overgevoeligheid voor enig monoklonaal antilichaam. Bekende overgevoeligheid voor Chiauranib-capsules of enig bestanddeel daarvan. Bekende contra-indicaties voor albumine-paclitaxel- en gemcitabinechemotherapie (verwijzing naar beschrijvingen voor albumine-paclitaxel en gemcitabine).
18. Aanwezigheid van actieve tuberculose tijdens de screeningsperiode. Verdachte proefpersonen moeten worden uitgesloten door een combinatie van thoraxbeeldvorming, sputum en klinische tekenen en symptomen.
19. Aanwezigheid van actieve hepatitis, positieve HBsAg of positieve HBcAb moet verder HBV-DNA-test ondergaan, inschrijving is alleen toegestaan als de resultaten voldoen aan een van de volgende criteria: binnen het normale bereik van de onderzoekslocatie of <200 IU/mL. Positieve HCV-Ab met positieve virale replicatie. Positief voor HIV. Actieve syfilis-infectie (syfilis-specifiek antilichaam en niet-specifiek antilichaam positief). (Opmerking: Prioriteit voor kwalitatieve detectie en kwantitatieve detectie van virale replicatie indien nodig).
20. Eerdere of screenings thoraxbeeldvorming die de aanwezigheid toont van interstitiële longziekte of longfibrose of niet-infectieuze pneumonitis die behandeling vereist.
21. Actieve infectie tijdens de screeningsperiode, inclusief systemische anti-infectieuze therapie die orale of intraveneuze infusie vereist binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis, onverklaarde koorts (≥38°C) tijdens de screeningsperiode.
22. Screeningsperiode of voorgeschiedenis van allogene orgaantransplantatie en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie.
23. Onverklaard gewichtsverlies van 5% of meer tussen ondertekening van het ICF en de eerste dosis.
24. NRS-pijnscore ≥4 na analgetische medicatie tijdens de screeningsperiode.
25. Ernstige centrale zenuwstelsel- of psychiatrische aandoening tijdens de screeningsperiode.
26. Actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (inclusief inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdose-syndroom, Wegener-syndroom [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium: vitiligo, hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging, elke chronische huidaandoening die geen systemische therapie vereist, coeliakie gecontroleerd door dieet alleen, type I diabetes met goede glykemische controle.
27. Ontvangen corticosteroïdenmedicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis (meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent) of andere immunosuppressiva. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden, of lokale steroïdeninjecties (bijv. intra-articulaire injectie), corticosteroïden als profylaxe voor allergische reacties (bijv. voor beeldvorming of chemotherapie), bijniersteroïdvervanging (niet meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent).
28. Toediening van een levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Levende vaccins omvatten maar zijn niet beperkt tot: mazelen, bof, rubella, waterpokken, gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin, tyfusvaccins. Injecteerbare geïnactiveerde seizoensgriepvaccins zijn toegestaan, maar intranasale levend verzwakte griepvaccins zijn niet toegestaan.
29. Zwangere of lacterende vrouwen. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel of mannelijke proefpersonen wiens partners vruchtbaarheidspotentieel hebben, kunnen of willen geen effectieve anticonceptie gebruiken (bijv. spiraaltjes, subcutaan implantaat, sterilisatie, langwerkende anticonceptie-injecties, combinatie van kortwerkende orale anticonceptiva, enz.) vanaf 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis tot 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Vrouwelijke deelnemers met vruchtbaarheidspotentieel moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis. Opmerking: Vrouwen met vruchtbaarheid omvatten degenen die menarche hebben meegemaakt en geen succesvolle kunstmatige sterilisatieprocedures hebben ondergaan (zoals hysterectomie, bilaterale tubaligatie of bilaterale ovariëctomie) of de menopauze nog niet hebben bereikt.
30. Tijdens de screeningsperiode acht de onderzoeker andere omstandigheden ongeschikt voor deelname aan deze studie, zoals klinisch onacceptabele verslechterende symptomen of tekenen van pancreaskankerprogressie, comorbiditeiten, gelijktijdige behandelingen, of enige laboratoriumafwijkingen die de beoordeling van werkzaamheids- en veiligheidsuitkomsten kunnen verstoren.