Chiauranib pluss PD-1-hemmer, albumin-paklitaksel og gemcitabin hos pasienter med metastatisk pankreasduktal adenokarcinom

Inklusjonskriterier:

1. Forstå og frivillig signere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet.
2. Alder 18–75 år på dagen for signering av det informerte samtykkeskjemaet, mann eller kvinne.
3. Histologisk eller cytologisk bekreftet metastatisk pankreasductal adenokarcinom.
4. Ingen tidligere systemisk behandling for metastatisk pankreasductal adenokarcinom. Deltakere som har fått tidligere induksjonskjemoterapi, samtidig strålebehandling eller adjuvant/neoadjuvant kjemoterapi med kurativ intensjon, må intervallet for tilbakefall eller metastase være minst 6 måneder etter siste behandling.
5. Minst én målbart lesjon i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versjon 1.1. Tidligere lokalt behandlet lesjon kan betraktes som målbart lesjon med mindre det er bildebekreftet progresjon.
6. ECOG Performance Status 0 eller 1.
7. Forventet levealder ≥ 3 måneder.
8. Hovedorganfunksjoner oppfyller følgende kriterier (ingen blodoverføringer, hematopoietiske vekstfaktorer, albumin og andre legemidler som forskeren anser å være korrigerende behandling innen 14 dager før undersøkelsen, bortsett fra jernsupplementer): Hematologi: hemoglobin ≥ 90 g/L, absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L, trombocytter ≥ 100 × 10⁹/L. Biokjemi: serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN, AST/ALT ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN for pasienter med lebermetastase). Koagulasjonsprofil: INR < 1,5 × ULN (for deltakere som gjennomgår profylaktisk antikoagulasjonsbehandling, bør forskeren avgjøre om INR er innenfor et trygt og effektivt terapeutisk område).

Eksklusjonskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekreftet andre patologiske typer, som acinærcellekarsinom, nevroendokrint karsinom, pankreasblastom, etc.
2. Under screening, tumor invaderer store blodkar (f.eks. lungearterie, øvre hulvene eller nedre hulvene) og betydelig risiko for blødning vurdert av forskeren; eller kjent historie med aneurisme.
3. Tilstedeværelse av aktive eller ubehandlede hjernemetastaser, meningeale metastaser, ryggmargskompression eller leptomeningeal sykdom under screeningsperioden. Imidlertid er påmelding tillatt for forsøkspersoner som oppfyller følgende krav og har målbart lesjon utenfor CNS: asymptomatisk etter behandling og stabil på bilde i minst 28 dager før første dose (f.eks. ingen nye eller forstørrede hjernemetastaser) og har vært uten systemiske glukokortikosteroider og antikonvulsive legemidler i minst 14 dager før første dose.
4. Tilstedeværelse av klinisk symptomatisk pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som krever hyppig drenering (≥ 1 gang/måned) under screeningsperioden.
5. Tidligere mottatt Aurora-kinasehemmere, eller systemisk behandling med VEGF/VEGFR-hemmere som bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib og endostar, eller immunterapilegemidler som PD-1, PD-L1, CTLA-4-hemmere, etc.
6. Tidligere strålebehandling, kjemoterapi, immunterapi, målrettet behandling innen 28 dager før første dose. Kinesisk patentmedisin med antimalign effekt godkjent av National Medical Products Administration innen 14 dager før første dose.
7. Bivirkninger fra tidligere antineoplastisk behandling som ikke har returnert til ≤ grad 1 av CTCAE v5.0-kriterier (bortsett fra hårtap uten sikkerhetsrisiko vurdert av forskeren og laboratorietester spesifisert i inklusjonskriterium 8).
8. Tilstedeværelse av perifer nevropati av CTCAE v5.0-kriterier, grad 2 eller høyere.
9. Stor kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) eller alvorlige uhelbredte sår, sår eller brudd innen 28 dager før første dose. Nålbiopsi eller annen mindre kirurgi (bortsett fra intravenøs infusjon) innen 7 dager før første dose.
10. Betydelige arterielle/venøse trombotiske hendelser innen 6 måneder før første dose, som dyp venetrombose og lungeemboli. Overfladisk venetrombose uten sikkerhetsrisiko vurdert av forskeren er tillatt.
11. Hjertefunksjonssvikt eller klinisk meningsfull kardiovaskulær sykdom, inkludert: (1) New York Heart Association (NYHA) grad III–IV kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose av undersøkelseslegemiddelet, klinisk signifikant arytmi som ikke kan kontrolleres med medisinsk behandling eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % ved screening. (2) Primære kardiomyopatier (f.eks. dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arrytmogen høyre ventrikkel kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, udefinert kardiomyopati). (3) Klinisk signifikant historie med forlenget QTc-intervall, eller QTcF-intervall > 470 ms for kvinner eller > 450 ms for menn under screeningsperioden. (4) Koronar hjertesykdom med symptomer som krever medikamenter. (5) Dokumentasjon av hypertensjonsbehandling med ≥ 3 antihypertensiva samtidig innen 14 dager før første dose av legemiddelet eller systolisk blodtrykk ≥ 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 90 mmHg under screeningsperioden (hviletilstand, målt omtrent hvert 5. minutt, gjennomsnitt etter tre påfølgende målinger, avrundet til nærmeste heltall). (6) Historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati. (7) Annen kardiovaskulær sykdom som forskeren vurderer å være uegnet for påmelding.
12. Aktiv blødning innen 2 måneder før første dose, eller tar antikoagulantia, som warfarin, fenprocoumon (profylaktisk lavdose aspirin og lavmolekylært heparin er tillatt) under screeningsperioden, eller høy risiko for blødning vurdert av forskeren under screeningsperioden (f.eks. esofagusvaricer assosiert med blødningsrisiko, lokalt aktive sårlesjoner, positiv okkult blod i avføring som ikke kan utelukke gastrointestinal blødning, intermitterende hemoptysé).
13. Tilstedeværelse av betydelige gastrointestinale abnormaliteter under screeningsperioden som kan forstyrre legemiddelinntak, passasje eller absorpsjon (f.eks. manglende evne til å svelge, kronisk diaré, etter liten tarmreseksjon eller total gastrektomi), i henhold til forskerens vurdering.
14. Historie med gastrointestinal perforasjon og/eller fistel, peptisk ulcussykdom, tarmobstruksjon (inkludert ufullstendig tarmobstruksjon som krever parenteral ernæring) eller gallegangs obstruksjon innen 6 måneder før første dose.
15. Historie med andre ondartede svulster innen 3 år før første dose, bortsett fra de behandlet med forventet kurativt utfall, som basalcellekarsinom, skivepitelkarsinom i huden, overfladisk blærekreft, carcinoma in situ i livmorhalsen, ductal carcinoma in situ i brystet, lokaliseret prostatakreft og papillært mikrokarsinom i skjoldbruskkjertelen.
16. For urinprotein ≥ 2+ ved urinanalyse under screeningsperioden, bør en 24-timers urinproteinkvantifiseringstest utføres. Forsøkspersonen kan ikke inkluderes hvis kvantifisert urinprotein er ≥ 1 g/24 h. Hvis kvantifisert urinprotein er < 1 g/24 h, kan forsøkspersonen fortsatt inkluderes.
17. Kjent alvorlig overfølsomhet mot et hvilket som helst monoklonalt antistoff. Kjent overfølsomhet mot Chiauranib-kapsler eller noen av dens komponenter. Kjente kontraindikasjoner for albumin-paclitaxel og gemcitabin kjemoterapi (se beskrivelser for albumin-paclitaxel og gemcitabin).
18. Tilstedeværelse av aktiv tuberkulose under screeningsperioden. Mistankte forsøkspersoner bør utelukkes ved kombinasjon av brystbilde, sputum og gjennom kliniske tegn og symptomer.
19. Tilstedeværelse av aktiv hepatitt, positiv HBsAg eller positiv HBcAb må gjennomgå ytterligere HBV-DNA-testing, påmelding er kun tillatt hvis resultatene oppfyller ett av følgende kriterier: innenfor normalområdet for undersøkelsesstedet eller < 200 IU/mL. Positiv HCV-Ab med positiv virusreplikasjon. Positiv for HIV. Aktiv syfilisinfeksjon (syfilis-spesifikt antistoff og ikke-spesifikt antistoff positivt). (Merk: Prioriter kvalitativ deteksjon og kvantitativ deteksjon av virusreplikasjon når nødvendig).
20. Tidligere eller screening brystbilde som viser tilstedeværelse av interstitiell lunge sykdom eller lungefibrose eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever behandling.
21. Aktiv infeksjon under screeningsperioden, inkludert systemisk antiinfeksiøs terapi som krever oral eller intravenøs infusjon innen 2 uker før første dose, uforklarlig feber (≥ 38°C) under screeningsperioden.
22. Screeningsperiode eller historie med allogen organtransplantasjon og allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon.
23. Uforklarlig vekttap på 5 % eller mer mellom signering av ICF og første dose.
24. NRS smertescore ≥ 4 etter smertestillende medikamentering under screeningsperioden.
25. Alvorlig sentralnervesystem eller psykisk sykdom under screeningsperioden.
26. Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt [med unntak av divertikulose], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidose syndrom, Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitt, Graves sykdom, revmatoid artritt, hypofysitt, uveitt, etc.]). Følgende er unntak fra dette kriteriet: vitiligo, hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto syndrom) stabil på hormonerstattelse, enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk behandling, cøliaki kontrollert av kost alene, type 1 diabetes med god glykemisk kontroll.
27. Mottatt kortikosteroidmedikament innen 14 dager før første dose (overstiger 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller andre immundempende legemidler. Følgende er unntak fra dette kriteriet: intranasale, inhalerte, topiske steroider, eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon), kortikosteroider som profylakse for allergiske reaksjoner (f.eks. før bilde eller kjemoterapi), adrenal steroiderstattelse (ikke overstige 10 mg/dag prednison eller ekvivalent).
28. Administrering av levende attenuert vaksine innen 28 dager før første dose. Levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til: meslinger, påssyke, røde hunder, vannkopper, gulfeber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin, tyfoidvaksiner. Injiserbare inaktiverte sesonginfluensavaksiner er tillatt, men intranasale levende attenuert influensavaksiner er ikke tillatt.
29. Gravide eller ammende kvinner. Kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensiale eller mannlige forsøkspersoner hvis partnere med fruktbarhetspotensiale ikke kan eller ikke vil bruke effektiv prevensjon (f.eks. spiraler, subkutan implantat, sterilisering, langtidsvirkende prevensjonssprøyter, kombinasjon av korttidsvirkende orale prevensjonsmidler, etc.) fra 7 dager før første dose til 6 måneder etter behandlingsslutt. Kvinnelige deltakere med fruktbarhetspotensiale må ha en negativ blodgraviditetstest innen 7 dager før første dose. Merk: Kvinner med fruktbarhet inkluderer de som har opplevd menarche og ikke har gjennomgått vellykket kunstig steriliseringsprosedyrer (som hysterektomi, bilateral tubaligatur eller bilateral ooforektomi) eller ikke har nådd menopause.
30. Under screeningsperioden anser forskeren andre forhold uegnet for deltakelse i denne forsøket, som klinisk uakseptabel forverring av symptomer eller tegn på pankreaskreftprogresjon, komorbiditeter, samtidige behandlinger, eller noen laboratorieabnormaliteter som kan forstyrre vurderingen av effekt- og sikkerhetsresultater.