Chiauranib plus inhibitor PD-1, albumin-paclitaxel a gemcitabin u pacientů s metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu

Kriteria pro zařazení:

1. Porozumět a dobrovolně podepsat písemný formulář informovaného souhlasu.
2. Věk 18–75 let v den podepsání formuláře informovaného souhlasu, mužského nebo ženského pohlaví.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický duktální adenokarcinom pankreatu.
4. Žádná předchozí systémová léčba metastatického duktálního adenokarcinomu pankreatu. Účastníci, kteří podstoupili předchozí indukční chemoterapii, souběžnou radioterapii nebo adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii s kurativním záměrem, musí mít interval recidivy nebo metastáz alespoň 6 měsíců po poslední léčbě.
5. Alespoň jeden měřitelný léz podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) verze 1.1. Dříve lokálně ošetřený léz lze považovat za měřitelný, pokud nebyla potvrzena progrese zobrazovacími metodami.
6. ECOG Performance Status 0 nebo 1.
7. Předpokládaná délka života ≥3 měsíce.
8. Hlavní orgánové funkce splňují následující kritéria (bez krevních transfuzí, hematopoetických růstových faktorů, albuminu a dalších léků, které výzkumník považuje za korektivní terapii, do 14 dnů před vyšetřením, kromě doplňků železa): Hematologie: hemoglobin ≥90 g/L, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/L, trombocyty ≥100×10^9/L. Biochemie: sérový kreatinin ≤1,5×ULN, celkový bilirubin ≤1,5×ULN, AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN u pacientů s jaterními metastázami). Koagulační profil: INR <1,5×ULN (u účastníků podstupujících profylaktickou antikoagulační terapii musí výzkumník posoudit, zda je INR v bezpečném a účinném terapeutickém rozmezí).

Kriteria pro vyloučení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzené jiné patologické typy, jako je acinární buněčný karcinom, neuroendokrinní karcinom, pancreablastom atd.
2. Během screeningu nádor invaduje hlavní cévy (např. plicní tepnu, horní nebo dolní dutou žílu) a výzkumník posoudí významné riziko krvácení; nebo známá anamnéza aneurysmatu.
3. Přítomnost aktivních nebo neléčených mozkových metastáz, meningeálních metastáz, komprese míchy nebo leptomeningeálního onemocnění během screeningového období. Zařazení je však povoleno pro subjekty, které splňují následující požadavky a mají měřitelný léz mimo CNS: jsou asymptomatické po léčbě a stabilní na zobrazovacích vyšetřeních alespoň 28 dní před první dávkou (např. bez nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz) a neužívaly systémové glukokortikoidy a antikonvulziva alespoň 14 dní před první dávkou.
4. Přítomnost klinicky symptomatického pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku nebo ascitu vyžadujícího častou drenáž (≥1krát/měsíc) během screeningového období.
5. Předchozí léčba inhibitory aurora kinázy nebo systémová léčba inhibitory VEGF/VEGFR, jako je bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib a endostar, nebo imunoterapeutickými léky, jako jsou inhibitory PD-1, PD-L1, CTLA-4 atd.
6. Předchozí radioterapie, chemoterapie, imunoterapie, cílená léčba do 28 dnů před první dávkou. Čínské patentní léky s protinádorovým účinkem schválené Státním úřadem pro léčivé přípravky do 14 dnů před první dávkou.
7. Nežádoucí účinky předchozí protinádorové léčby, které se nevrátily na ≤stupeň 1 podle kritérií CTCAE v5.0 (s výjimkou alopecie bez bezpečnostního rizika podle posouzení výzkumníka a laboratorních testů specifikovaných v kritériu pro zařazení 8).
8. Přítomnost periferní neuropatie podle kritérií CTCAE v5.0, stupně 2 nebo vyššího.
9. Velký chirurgický výkon (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie) nebo závažné nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny do 28 dnů před první dávkou. Jehlová biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon (kromě intravenózní infuze) do 7 dnů před první dávkou.
10. Významné arteriální/venózní trombotické události do 6 měsíců před první dávkou, jako je hluboká žilní trombóza a plicní embolie. Povolena je povrchová žilní trombóza bez bezpečnostního rizika podle posouzení výzkumníka.
11. Srdeční dysfunkce nebo klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, včetně: (1) Kongestivní srdeční selhání stupně III–IV podle New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris a/nebo infarkt myokardu do 6 měsíců před první dávkou zkoušeného léku, klinicky významná arytmie neléčitelná medikamentózně nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 % při screeningu. (2) Primární kardiomyopatie (např. dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, arytmogenní kardiomyopatie pravé komory, restriktivní kardiomyopatie, neurčená kardiomyopatie). (3) Klinicky významná anamnéza prodlouženého QTc intervalu nebo QTcF interval >470 ms u žen nebo >450 ms u mužů během screeningového období. (4) Ischemická choroba srdeční se symptomy vyžadujícími medikaci. (5) Dokumentovaná léčba hypertenze s ≥3 antihypertenzivy současně do 14 dnů před první dávkou léku nebo systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg během screeningového období (klidový stav, měřeno přibližně každých 5 minut, průměrováno po třech po sobě jdoucích měřeních, zaokrouhleno na nejbližší celé číslo). (6) Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie. (7) Jiné kardiovaskulární onemocnění, které výzkumník považuje za nevhodné pro zařazení.
12. Aktivní krvácení do 2 měsíců před první dávkou, nebo užívání antikoagulancií, jako je warfarin, fenprokumon (povolena je profylaktická nízkodávková aspirin a nízkomolekulární heparin) během screeningového období, nebo vysoké riziko krvácení podle posouzení výskumníka během screeningového období (např. jícnové varixy spojené s rizikem krvácení, lokálně aktivní ulcerózní léze, pozitivní okultní krvácení ve stolici, které nelze vyloučit jako gastrointestinální krvácení, intermitentní hemoptýza).
13. Přítomnost významných gastrointestinálních abnormalit během screeningového období, které mohou interferovat s příjmem, průchodem nebo absorpcí léku (např. neschopnost polykat, chronický průjem, resekce tenkého střeva nebo totální gastrektomie), podle posouzení výskumníka.
14. Anamnéza gastrointestinální perforace a/nebo fistuly, peptického vředového onemocnění, střevní obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu) nebo biliární obstrukce do 6 měsíců před první dávkou.
15. Anamnéza jiných maligních nádorů do 3 let před první dávkou, s výjimkou těch léčených s očekávaným kurativním výsledkem, jako je bazocelulární karcinom, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního hrdla, duktální karcinom in situ prsu, lokalizovaný karcinom prostaty a mikrokarcinom štítné žlázy.
16. Při proteinurii ≥2+ v moči během screeningového období by měl být proveden kvantitativní test 24hodinové moči. Subjekt nemůže být zařazen, pokud kvantifikovaná proteinurie je ≥1 g/24 h. Pokud je kvantifikovaná proteinurie <1 g/24 h, subjekt stále může být zařazen.
17. Známá závažná přecitlivělost na jakoukoli monoklonální protilátku. Známá přecitlivělost na tobolky Chiauranib nebo kteroukoli jejich složku. Známé kontraindikace chemoterapie albumin-paclitaxelem a gemcitabinem (odkazujte na popisy pro albumin-paclitaxel a gemcitabin).
18. Přítomnost aktivní tuberkulózy během screeningového období. Podezřelé subjekty by měly být vyloučeny kombinací hrudního zobrazování, sputa a klinických příznaků a symptomů.
19. Přítomnost aktivní hepatitidy, pozitivní HBsAg nebo pozitivní HBcAb musí podstoupit další testování HBV-DNA, zařazení je povoleno pouze pokud výsledky splňují jedno z následujících kritérií: v normálním rozmezí výzkumného pracoviště nebo <200 IU/mL. Pozitivní HCV-Ab s pozitivní virovou replikací. Pozitivní HIV. Aktivní infekce syfilis (pozitivní syfilis-specifické protilátky a nespecifické protilátky). (Poznámka: Přednost kvalitativní detekci a kvantitativní detekci virové replikace při potřebě).
20. Předchozí nebo screeningové hrudní zobrazování ukazuje přítomnost intersticiálního plicního onemocnění nebo plicní fibrózy nebo neinfekční pneumonitidy vyžadující léčbu.
21. Aktivní infekce během screeningového období, včetně systémové antiinfekční terapie vyžadující perorální nebo intravenózní infuzi do 2 týdnů před první dávkou, nevysvětlitelná horečka (≥38 °C) během screeningového období.
22. Screeningové období nebo anamnéza alogenní transplantace orgánů a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
23. Nevysvětlitelný úbytek hmotnosti 5 % nebo více mezi podepsáním ICF a první dávkou.
24. Skóre bolesti NRS ≥4 po analgetické medikaci během screeningového období.
25. Závažné onemocnění centrálního nervového systému nebo psychiatrické onemocnění během screeningového období.
26. Aktivní nebo dříve dokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, sarkoidóza, Wegenerova granulomatóza, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.). Následující jsou výjimkami z tohoto kritéria: vitiligo, hypotyreóza (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci, jakékoli chronické kožní onemocnění nevyžadující systémovou terapii, celiakie kontrolovaná pouze dietou, diabetes 1. typu s dobrou kontrolou glykémie.
27. Užívání kortikosteroidů do 14 dnů před první dávkou (přesahující 10 mg/den prednizonu nebo jeho ekvivalent) nebo jiných imunosupresivních léků. Následující jsou výjimkami z tohoto kritéria: intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce), kortikosteroidy jako profylaxe alergických reakcí (např. před zobrazováním nebo chemoterapií), substituce adrenálních steroidů (nepřesahující 10 mg/den prednizonu nebo jeho ekvivalent).
28. Podání živé atenuované vakcíny do 28 dnů před první dávkou. Živé vakcíny zahrnují, ale nejsou omezeny na: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin, tyfové vakcíny. Povoleny jsou injekční inaktivované sezónní chřipkové vakcíny, ale intranazální živé atenuované chřipkové vakcíny nejsou povoleny.
29. Těhotné nebo kojící ženy. Ženské účastnice plodného věku nebo mužští účastníci, jejichž partneři plodného věku nejsou schopni nebo nechtějí používat účinnou antikoncepci (např. nitroděložní tělísko, subkutánní implantát, sterilizace, dlouhodobě působící antikoncepční injekce, kombinace krátkodobě působících perorálních kontraceptiv atd.) od 7 dnů před první dávkou až do 6 měsíců po ukončení léčby. Ženské účastnice plodného věku musí mít negativní těhotenský test z krve do 7 dnů před první dávkou. Poznámka: Ženy plodného věku zahrnují ty, které prodělaly menarché a nepodstoupily úspěšné umělé sterilizační procedury (jako je hysterektomie, bilaterální tubární ligace nebo bilaterální ovarektomie) nebo nedosáhly menopauzy.
30. Během screeningového období výzkumník považuje jiné stavy za nevhodné pro účast v této studii, jako je klinicky nepřijatelné zhoršení příznaků nebo známek progrese karcinomu pankreatu, komorbidity, souběžné léčby nebo jakékoli laboratorní abnormality, které mohou interferovat s hodnocením výsledků účinnosti a bezpečnosti.