Chiauranib más inhibidor de PD-1, albúmina-paclitaxel y gemcitabina en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático metastásico

Criterios de inclusión:

1. Comprender y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito.
2. Edad entre 18 y 75 años el día de la firma del consentimiento informado, masculino o femenino.
3. Adenocarcinoma ductal pancreático metastásico confirmado histológica o citológicamente.
4. Sin tratamiento sistémico previo para adenocarcinoma ductal pancreático metastásico. Los participantes que hayan recibido quimioterapia de inducción previa, radioterapia concurrente o quimioterapia adyuvante/neoadyuvante con intención curativa, el intervalo de recurrencia o metástasis debe ser de al menos 6 meses después del último tratamiento.
5. Al menos una lesión medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1. Las lesiones que hayan recibido terapia local previa pueden considerarse medibles a menos que se confirme progresión por imagen.
6. Estado funcional ECOG 0 o 1.
7. Expectativa de vida ≥3 meses.
8. Las funciones de los órganos principales cumplen los siguientes criterios (sin transfusiones de sangre, factores de crecimiento hematopoyético, albúmina y otros medicamentos considerados por el investigador como terapia correctiva dentro de los 14 días previos al examen, excepto suplementos de hierro): Hematología: hemoglobina ≥90 g/L, recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,5×10^9/L, plaquetas ≥100×10^9/L. Bioquímica: creatinina sérica ≤1,5×LSN, bilirrubina total ≤1,5×LSN, AST/ALT ≤2,5×LSN (≤5×LSN para pacientes con metástasis hepática). Perfil de coagulación: INR < 1,5×LSN (para participantes en terapia anticoagulante profiláctica, los investigadores deben determinar si el INR está dentro de un rango terapéutico seguro y efectivo).

Criterios de exclusión:

1. Otros tipos patológicos confirmados histológica o citológicamente, como carcinoma de células acinares, carcinoma neuroendocrino, pancreatoblastoma, etc.
2. Durante el cribado, tumor que invade vasos principales (p. ej., arteria pulmonar, vena cava superior o inferior) y riesgo significativo de hemorragia según el investigador; o antecedentes conocidos de aneurisma.
3. Presencia de metástasis cerebrales activas o no tratadas, metástasis meníngeas, compresión medular o enfermedad leptomeníngea durante el período de cribado. Sin embargo, se permite la inclusión de sujetos que cumplan los siguientes requisitos y tengan lesión medible fuera del SNC: asintomáticos después del tratamiento y estables en imagen durante al menos 28 días antes de la primera dosis (p. ej., sin metástasis cerebrales nuevas o en aumento) y sin glucocorticoides sistémicos y medicamentos anticonvulsivos durante al menos 14 días antes de la primera dosis.
4. Presencia de derrame pleural, pericárdico o ascitis clínicamente sintomáticos que requieran drenaje frecuente (≥1 vez/mes) durante el período de cribado.
5. Tratamiento previo con inhibidores de Aurora quinasa, o tratamiento sistémico con inhibidores de VEGF/VEGFR como bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib y endostar, o fármacos de inmunoterapia como inhibidores de PD-1, PD-L1, CTLA-4, etc.
6. Radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida dentro de los 28 días previos a la primera dosis. Medicina patentada china con efecto antineoplásico aprobada por la Administración Nacional de Productos Médicos dentro de los 14 días previos a la primera dosis.
7. Efectos adversos de terapia antineoplásica previa que no hayan vuelto a ≤grado 1 según criterios CTCAE v5.0 (excepto alopecia sin riesgo de seguridad según el investigador y pruebas de laboratorio especificadas en el Criterio de Inclusión 8).
8. Presencia de neuropatía periférica de grado 2 o superior según criterios CTCAE v5.0.
9. Cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) o heridas, úlceras o fracturas graves no cicatrizadas dentro de los 28 días previos a la primera dosis. Biopsia con aguja u otra cirugía menor (excepto infusión intravenosa) dentro de los 7 días previos a la primera dosis.
10. Eventos trombóticos arteriales/venosos significativos dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, como trombosis venosa profunda y embolia pulmonar. Se permite trombosis venosa superficial sin riesgo de seguridad según el investigador.
11. Disfunción cardíaca o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo: (1) Insuficiencia cardíaca congestiva grado III~IV de la NYHA, angina inestable y/o infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco en investigación, arritmia clínicamente significativa no controlable con tratamiento médico o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% en el cribado. (2) Miocardiopatías primarias (p. ej., miocardiopatía dilatada, hipertrófica, arritmogénica del ventrículo derecho, restrictiva, indeterminada). (3) Antecedentes clínicamente significativos de intervalo QTc prolongado, o intervalo QTcF >470 ms en mujeres o >450 ms en hombres durante el período de cribado. (4) Enfermedad coronaria sintomática que requiera medicación. (5) Documentación de tratamiento de hipertensión con ≥3 medicamentos antihipertensivos simultáneamente dentro de los 14 días antes de la primera dosis o presión arterial sistólica ≥140 mmHg y/o diastólica ≥90 mmHg durante el período de cribado (estado de reposo, medida aproximadamente cada 5 minutos, promediada tras tres mediciones consecutivas, redondeada al entero más cercano). (6) Antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. (7) Otra enfermedad cardiovascular que el investigador considere inadecuada para la inclusión.
12. Sangrado activo dentro de los 2 meses previos a la primera dosis, o toma de anticoagulantes como warfarina, fenprocumón (se permiten aspirina en dosis bajas profiláctica y heparina de bajo peso molecular) durante el período de cribado, o alto riesgo de sangrado según el investigador durante el cribado (p. ej., várices esofágicas con riesgo de sangrado, lesiones ulcerosas localmente activas, sangre oculta en heces positiva que no pueda excluir sangrado gastrointestinal, hemoptisis intermitente).
13. Presencia de anomalías gastrointestinales significativas durante el período de cribado que puedan interferir con la ingesta, tránsito o absorción del fármaco (p. ej., incapacidad para tragar, diarrea crónica, resección de intestino delgado o gastrectomía total), según el criterio del investigador.
14. Antecedentes de perforación gastrointestinal y/o fístula, enfermedad ulcerosa péptica, obstrucción intestinal (incluyendo obstrucción incompleta que requiera nutrición parenteral) u obstrucción biliar dentro de los 6 meses previos a la primera dosis.
15. Antecedentes de otros tumores malignos dentro de los 3 años previos a la primera dosis, excepto aquellos tratados con resultados curativos esperados, como carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma ductal in situ de mama, cáncer de próstata localizado y microcarcinoma papilar de tiroides.
16. Para proteína en orina ≥2+ por análisis de orina durante el cribado, debe realizarse una cuantificación de proteína en orina de 24 horas. El sujeto no puede ser incluido si la proteína en orina cuantificada es ≥1 g/24 h. Si la proteína en orina cuantificada es <1 g/24 h, el sujeto aún puede ser incluido.
17. Hipersensibilidad grave conocida a cualquier anticuerpo monoclonal. Hipersensibilidad conocida a cápsulas de Chiauranib o cualquiera de sus componentes. Contraindicaciones conocidas para quimioterapia con albúmina-paclitaxel y gemcitabina (consultar descripciones para albúmina-paclitaxel y gemcitabina).
18. Presencia de tuberculosis activa durante el período de cribado. Los sujetos sospechosos deben excluirse mediante combinación de imagen torácica, esputo y signos y síntomas clínicos.
19. Presencia de hepatitis activa, HBsAg positivo o HBcAb positivo debe someterse a prueba adicional de ADN-VHB; la inclusión solo se permite si los resultados cumplen cualquiera de los siguientes criterios: dentro del rango normal del sitio de investigación o <200 UI/mL. HCV-Ab positivo con replicación viral positiva. VIH positivo. Infección activa por sífilis (anticuerpo específico de sífilis y anticuerpo no específico positivos). (Nota: Prioridad para detección cualitativa y cuantitativa de replicación viral cuando sea necesario).
20. Imagen torácica previa o de cribado que muestre presencia de enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar o neumonitis no infecciosa que requiera tratamiento.
21. Infección activa durante el período de cribado, incluyendo terapia antiinfecciosa sistémica que requiera administración oral o intravenosa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, fiebre inexplicable (≥38°C) durante el período de cribado.
22. Período de cribado o antecedentes de trasplante de órgano alogénico y trasplante de células madre hematopoyéticas alogénico.
23. Pérdida de peso inexplicada del 5% o más entre la firma del CIF y la primera dosis.
24. Puntuación de dolor NRS ≥4 después de medicación analgésica durante el período de cribado.
25. Enfermedad grave del sistema nervioso central o psiquiátrica durante el período de cribado.
26. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o documentados previamente (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [excepto diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis, síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio: vitíligo, hipotiroidismo (p. ej., tras síndrome de Hashimoto) estable con terapia de reemplazo hormonal, cualquier condición cutánea crónica que no requiera terapia sistémica, enfermedad celíaca controlada solo con dieta, diabetes tipo I con buen control glucémico.
27. Administración de medicación con corticosteroides dentro de los 14 días previos a la primera dosis (excediendo 10 mg/día de prednisona o equivalente) u otros fármacos inmunosupresores. Las siguientes son excepciones a este criterio: esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., intraarticular), corticosteroides como profilaxis para reacciones alérgicas (p. ej., antes de imagen o quimioterapia), reemplazo de esteroides adrenales (no excediendo 10 mg/día de prednisona o equivalente).
28. Administración de vacuna atenuada viva dentro de los 28 días previos a la primera dosis. Las vacunas vivas incluyen pero no se limitan a: sarampión, parotiditis epidémica, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin, vacunas de fiebre tifoidea. Se permiten vacunas inactivadas inyectables contra influenza estacional, pero no se permiten vacunas intranasales vivas atenuadas contra influenza.
29. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Participantes femeninas con potencial de gestación o sujetos masculinos cuyas parejas tengan potencial de gestación no pueden o no están dispuestos a usar anticoncepción efectiva (p. ej., DIU, implante subcutáneo, esterilización, inyecciones anticonceptivas de larga duración, compuestos de anticonceptivos orales de corta duración, etc.) desde 7 días antes de la primera dosis hasta 6 meses después del final del tratamiento. Las participantes femeninas con potencial de gestación deben tener prueba de embarazo en sangre negativa dentro de los 7 días previos a la primera dosis. Nota: Mujeres con fertilidad incluyen aquellas que han experimentado menarquia y no han sido sometidas a procedimientos de esterilización artificial exitosos (como histerectomía, ligadura de trompas bilateral o ooforectomía bilateral) o no han alcanzado la menopausia.
30. Durante el período de cribado, el investigador considera otras condiciones inadecuadas para participar en este ensayo, como empeoramiento clínicamente inaceptable de síntomas o signos de progresión de cáncer pancreático, comorbilidades, tratamientos concurrentes o cualquier anomalía de laboratorio que pueda interferir con la evaluación de resultados de eficacia y seguridad.