Chiauranib plus PD-1-hämmare, albumin-paklitaxel och gemcitabin hos patienter med metastaserad pankreatisk duktaladenokarcinom

Inklusionskriterier:

1. Förstå och frivilligt underteckna det skriftliga informerade samtyckesformuläret.
2. Ålder 18–75 år vid dagen för undertecknandet av det informerade samtyckesformuläret, man eller kvinna.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad metastaserad pankreasduktal adenocarcinom.
4. Ingen tidigare systemisk behandling för metastaserad pankreasduktal adenocarcinom. Deltagare som har fått tidigare induktionskemoterapi, samtidig strålbehandling eller adjuvant/neoadjuvant kemoterapi med kurativt syfte, måste intervallet för återfall eller metastas vara minst 6 månader efter den sista behandlingen.
5. Minst en mätbar lesion enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1. Tidigare lokalbehandlad lesion kan betraktas som mätbar lesion om inte bilddiagnostik bekräftar progression.
6. ECOG prestandastatus 0 eller 1.
7. Livsförväntning ≥3 månader.
8. Större organfunktioner uppfyller följande kriterier (inga blodtransfusioner, hematopoetiska tillväxtfaktorer, albumin och andra läkemedel som bedöms av utredaren vara korrigerande behandling inom 14 dagar före undersökning, utom järntillskott): Hematologi: hemoglobin ≥90 g/L, absolut neutrofilt antal (ANC) ≥1,5×10^9/L, trombocyter ≥100×10^9/L. Biokemi: serumkreatinin ≤1,5×ULN, totalt bilirubin ≤1,5×ULN, AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN för patienter med levern metastas). Koagulationsprofil: INR < 1,5×ULN (för deltagare som genomgår profylaktisk antikoagulationsbehandling, bör utredare bedöma om INR är inom ett säkert och effektivt terapeutiskt intervall).

Exklusionskriterier:

1. Histologiskt eller cytologiskt bekräftade andra patologiska typer, såsom acinär cellcarcinom, neuroendokrin carcinom, pancreablastom, etc.
2. Under screening, tumör som invaderar stora kärl (t.ex. lungartär, övre hålvenen eller nedre hålvenen) och betydande risk för blödning bedömd av utredaren; eller känd historia av aneurysm.
3. Närvaro av aktiva eller obehandlade hjärnmetastaser, meningealmetastaser, ryggmärgskompression eller leptomeningeal sjukdom under screeningsperioden. Emellertid är deltagande tillåtet för subjekt som uppfyller följande krav och har mätbar lesion utanför CNS: asymptomatiska efter behandling och stabila på bilddiagnostik i minst 28 dagar före första dosen (t.ex. inga nya eller förstorade hjärnmetastaser) och har varit utan systemiska glukokortikosteroider och antikonvulsiva läkemedel i minst 14 dagar före första dosen.
4. Närvaro av kliniskt symptomatisk pleuralvätska, perikardialvätska eller ascites som kräver frekvent dränering (≥1 gång/månad) under screeningsperioden.
5. Tidigare behandling med Aurora kinas hämmare, eller systemisk behandling med VEGF/VEGFR-hämmare som bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib och endostar, eller immunterapiläkemedel som PD-1, PD-L1, CTLA-4-hämmare, etc.
6. Tidigare strålbehandling, kemoterapi, immunterapi, målinriktad behandling inom 28 dagar före första dosen. Kinesisk patentmedicin med antimalign effekt godkänd av National Medical Products Administration inom 14 dagar före första dosen.
7. Biverkningar av tidigare antineoplastisk behandling som inte har återgått till ≤grad 1 enligt CTCAE v5.0-kriterier (utom håravfall utan säkerhetsrisk bedömd av utredaren och laboratorietester specificerade i inklusionskriterium 8).
8. Närvaro av perifer neuropati enligt CTCAE v5.0-kriterier, grad 2 eller högre.
9. Större kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) eller allvarliga oläkta sår, sår eller frakturer inom 28 dagar före första dosen. Nålsbiopsi eller annan mindre kirurgi (förutom intravenös infusion) inom 7 dagar före första dosen.
10. Betydande arteriella/venösa trombotiska händelser inom 6 månader före första dosen, såsom djup ventrombos och lungemboli. Ytlig ventrombos utan säkerhetsrisk bedömd av utredaren är tillåten.
11. Hjärtdysfunktion eller kliniskt meningsfull kardiovaskulär sjukdom, inkluderande: (1) New York Heart Association (NYHA) grad III–IV kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris och/eller hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen av undersökningsläkemedlet, kliniskt signifikant arytmi som inte kan kontrolleras med medicinsk behandling eller vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) <50 % vid screening. (2) Primära kardiomyopatier (t.ex. dilaterad kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, arytmogen högerkammarkardiomyopati, restriktiv kardiomyopati, obestämd kardiomyopati). (3) Kliniskt signifikant historia av förlängd QTc-intervall, eller QTcF-intervall >470 ms för kvinnor eller >450 ms för män under screeningsperioden. (4) Kranskärlssjukdom med symptom som kräver medicinering. (5) Dokumentation av hypertonibehandling med ≥3 antihypertensiva läkemedel samtidigt inom 14 dagar före första dosen av läkemedlet eller systoliskt blodtryck ≥140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg under screeningsperioden (viloläge, mätt ungefär var 5:e minut, genomsnitt efter tre på varandra följande mätningar, avrundat till närmaste heltal). (6) Historia av hypertonikris eller hypertonisk encefalopati. (7) Annan kardiovaskulär sjukdom bedömd av utredaren som olämplig för deltagande.
12. Aktiv blödning inom 2 månader före första dosen, eller intag av antikoagulantia, såsom warfarin, fenprocoumon (profylaktisk lågdos acetylsalicylsyra och lågmolekylärt heparin är tillåtet) under screeningsperioden, eller hög risk för blödning bedömd av utredaren under screeningsperioden (t.ex. esofagusvaricer associerade med blödningsrisk, lokalt aktiva sårlesioner, positivt okult blod i avföring som inte kan utesluta gastrointestinal blödning, intermittent hemoptys).
13. Närvaro av betydande gastrointestinala avvikelser under screeningsperioden som kan störa läkemedelsintag, passage eller absorption (t.ex. oförmåga att svälja, kronisk diarré, efter tunntarmsresektion eller total gastrektomi), enligt utredarens bedömning.
14. Historia av gastrointestinal perforation och/eller fistel, peptiskt sår, tarmobstruktion (inklusive ofullständig tarmobstruktion som kräver parenteral nutrition) eller gallvägsobstruktion inom 6 månader före första dosen.
15. Historia av andra maligna tumörer inom 3 år före första dosen, utom de som behandlats med förväntat kurativt utfall, såsom basalcells cancer, skivepitelcancer i huden, ytlig blåscancer, cervix cancer in situ, duktal cancer in situ i bröstet, lokaliserad prostatacancer och papillär mikrocancer i sköldkörteln.
16. För urinprotein ≥2+ vid urinanalys under screeningsperioden, bör ett 24-timmars urinproteinkvantifieringstest utföras. Subjektet kan inte deltaga om kvantifierat urinprotein är ≥1 g/24 h. Om kvantifierat urinprotein är <1 g/24 h, kan subjektet fortfarande delta.
17. Känd svår överkänslighet mot något monoklonalt antikropp. Känd överkänslighet mot Chiauranib-kapslar eller någon av dess komponenter. Kända kontraindikationer mot albumin-paclitaxel och gemcitabin kemoterapi (se beskrivningar för albumin-paclitaxel och gemcitabin).
18. Närvaro av aktiv tuberkulos under screeningsperioden. Misstänkta subjekt bör uteslutas genom kombination av bröströntgen, sputum och genom kliniska tecken och symptom.
19. Närvaro av aktiv hepatit, positiv HBsAg eller positiv HBcAb måste genomgå ytterligare HBV-DNA-testning, deltagande är endast tillåtet om resultaten uppfyller något av följande kriterier: inom det normala intervallet för undersökningsplatsen eller <200 IU/mL. Positiv HCV-Ab med positiv viral replikation. Positiv HIV. Aktiv syfilisinfektion (syfilis-specifika antikroppar och icke-specifika antikroppar positiva). (Notera: Prioritera kvalitativ detektion och kvantitativ detektion av viral replikation vid behov).
20. Tidigare eller screening bröströntgen som visar närvaro av interstitiell lungsjukdom eller lungfibros eller icke-infektiös pneumonit som kräver behandling.
21. Aktiv infektion under screeningsperioden, inkluderande systemisk antiinfektiös behandling som kräver oral eller intravenös infusion inom 2 veckor före första dosen, oförklarad feber (≥38°C) under screeningsperioden.
22. Screeningsperiod eller historia av allogen organtransplantation och allogen hematopoetisk stamcellstransplantation.
23. Oförklarad viktminskning på 5 % eller mer mellan undertecknandet av ICF och första dosen.
24. NRS smärtskattning ≥4 efter smärtstillande medicinering under screeningsperioden.
25. Allvarlig centralnervös eller psykisk sjukdom under screeningsperioden.
26. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inkluderande inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit [med undantag av divertikulos], systemisk lupus erythematosus, Sarkoidos syndrom, Wegeners syndrom [granulomatos med polyangit, Graves sjukdom, reumatoid artrit, hypofysit, uveit, etc.]). Följande är undantag från detta kriterium: vitiligo, hypotyreos (t.ex. efter Hashimotos syndrom) stabil på hormonersättning, något kroniskt hudtillstånd som inte kräver systemisk behandling, celiaki kontrollerad endast genom diet, typ 1-diabetes med god glykemisk kontroll.
27. Fått kortikosteroidläkemedel inom 14 dagar före första dosen (överstiger 10 mg/dag prednison eller dess ekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel. Följande är undantag från detta kriterium: nasala, inhalerade, topiska steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion), kortikosteroider som profylax för allergiska reaktioner (t.ex. före bilddiagnostik eller kemoterapi), adrenal steroidersättning (inte överstiga 10 mg/dag prednison eller dess ekvivalent).
28. Administration av levande attenuerat vaccin inom 28 dagar före första dosen. Levande vacciner inkluderar men är inte begränsade till: mässling, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gula febern, rabies, Bacillus Calmette-Guérin, tyfoidfeber vacciner. Injekterbara inaktiverade säsongsbundna influensavacciner är tillåtna, men nasala levande attenuerade influensavacciner är inte tillåtna.
29. Gravida eller ammande kvinnor. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential eller manliga subjekt vars partner har barnafödande potential är oförmögna eller ovilliga att använda effektiv preventivmedel (t.ex. spiral, subkutant implantat, sterilisering, långverkande preventivmedelsinjektioner, kombination av kortverkande orala preventivmedel, etc.) från 7 dagar före första dosen till 6 månader efter behandlingens slut. Kvinnliga deltagare med barnafödande potential måste ha ett blodgraviditetstest negativt inom 7 dagar före första dosen. Notera: Kvinnor med fertilitet inkluderar de som har upplevt menarche och inte har genomgått framgångsrik artificiell sterilisering (såsom hysterektomi, bilateral tubarligering eller bilateral ooforektomi) eller inte har nått menopaus.
30. Under screeningsperioden bedömer utredaren andra förhållanden olämpliga för deltagande i denna studie, såsom kliniskt oacceptabel förvärring av symptom eller tecken på pankreascancer progression, komorbiditeter, samtidiga behandlingar eller några laboratorieavvikelser som kan störa bedömningen av effekt- och säkerhetsresultat.