Chiauranib più inibitore PD-1, albumina-paclitaxel e gemcitabina in pazienti con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico

Criteri di inclusione:

1. Comprendere e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto.
2. Età 18-75 anni il giorno della firma del consenso informato, maschio o femmina.
3. Adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico confermato istologicamente o citologicamente.
4. Nessuna terapia sistemica precedente per l'adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico. I partecipanti che hanno ricevuto chemioterapia di induzione precedente, radioterapia concomitante o chemioterapia adiuvante/neoadiuvante con intento curativo, l'intervallo di recidiva o metastasi deve essere di almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento.
5. Almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1. Le lesioni precedentemente trattate con terapia locale possono essere considerate lesioni misurabili a meno di progressione confermata da imaging.
6. Stato di performance ECOG 0 o 1.
7. Aspettativa di vita ≥3 mesi.
8. Le funzioni degli organi principali soddisfano i seguenti criteri (nessuna trasfusione di sangue, fattori di crescita ematopoietici, albumina e altri farmaci considerati dallo sperimentatore come terapia correttiva entro 14 giorni prima dell'esame, eccetto integratori di ferro): Ematologia: emoglobina ≥90 g/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5×10^9/L, piastrine ≥100×10^9/L. Biochimica: creatinina sierica ≤1,5×ULN, bilirubina totale ≤1,5×ULN, AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN per pazienti con metastasi epatiche). Profilo di coagulazione: INR <1,5×ULN (per partecipanti sottoposti a terapia anticoagulante profilattica, gli sperimentatori devono determinare se l'INR è entro un intervallo terapeutico sicuro ed efficace).

Criteri di esclusione:

1. Altri tipi patologici confermati istologicamente o citologicamente, come carcinoma a cellule acinose, carcinoma neuroendocrino, pancreatoblastoma, ecc.
2. Durante lo screening, tumore che invade vasi maggiori (es. arteria polmonare, vena cava superiore o inferiore) e significativo rischio di emorragia giudicato dallo sperimentatore; o anamnesi nota di aneurisma.
3. Presenza di metastasi cerebrali attive o non trattate, metastasi meningee, compressione midollare o malattia leptomeningea durante il periodo di screening. Tuttavia, è consentita l'inclusione di soggetti che soddisfano i seguenti requisiti e hanno lesioni misurabili al di fuori del SNC: asintomatici dopo il trattamento e stabili all'imaging per almeno 28 giorni prima della prima dose (es. nessuna nuova metastasi cerebrale o ingrandimento) e senza terapia sistemica con glucocorticosteroidi e farmaci anticonvulsivanti per almeno 14 giorni prima della prima dose.
4. Presenza di versamento pleurico, pericardico o ascite clinicamente sintomatici che richiedono drenaggio frequente (≥1 volta/mese) durante il periodo di screening.
5. Trattamento precedente con inibitori dell'Aurora chinasi, o trattamento sistemico con inibitori di VEGF/VEGFR come bevacizumab, sorafenib, sunitinib, amlotinib, apatinib ed endostar, o farmaci immunoterapici come inibitori di PD-1, PD-L1, CTLA-4, ecc.
6. Radioterapia, chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata entro 28 giorni prima della prima dose. Medicinale tradizionale cinese con effetto antineoplastico approvato dall'Agenzia Nazionale dei Prodotti Medici entro 14 giorni prima della prima dose.
7. Effetti avversi della precedente terapia antineoplastica che non sono rientrati a ≤grado 1 dei criteri CTCAE v5.0 (eccetto alopecia senza rischio di sicurezza giudicato dallo sperimentatore ed esami di laboratorio specificati nel Criterio di inclusione 8).
8. Presenza di neuropatia periferica secondo i criteri CTCAE v5.0, grado 2 o superiore.
9. Chirurgia maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) o ferite, ulcere o fratture gravi non guarite entro 28 giorni prima della prima dose. Biopsia con ago o altra chirurgia minore (eccetto infusione endovenosa) entro 7 giorni prima della prima dose.
10. Eventi trombotici arteriosi/venosi significativi entro 6 mesi prima della prima dose, come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare. È consentita trombosi venosa superficiale senza rischio di sicurezza giudicato dallo sperimentatore.
11. Disfunzione cardiaca o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, inclusa: (1) Insufficienza cardiaca congestizia di grado III~IV della New York Heart Association (NYHA), angina instabile e/o infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco sperimentale, aritmia clinicamente significativa non controllabile con terapia medica o frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) <50% allo screening. (2) Cardiomiopatie primitive (es. cardiomiopatia dilatativa, ipertrofica, aritmogena del ventricolo destro, restrittiva, indeterminata). (3) Anamnesi clinicamente significativa di intervallo QTc prolungato, o intervallo QTcF >470 ms per femmine o >450 ms per maschi durante il periodo di screening. (4) Cardiopatia coronarica sintomatica che richiede terapia farmacologica. (5) Documentazione di trattamento ipertensivo con ≥3 farmaci antipertensivi simultaneamente entro 14 giorni prima della prima dose o pressione sistolica ≥140 mmHg e/o diastolica ≥90 mmHg durante il periodo di screening (stato di riposo, misurata approssimativamente ogni 5 minuti, media dopo tre misurazioni consecutive, arrotondata all'intero più vicino). (6) Anamnesi di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva. (7) Altre malattie cardiovascolari giudicate dallo sperimentatore non idonee per l'inclusione.
12. Sanguinamento attivo entro 2 mesi prima della prima dose, o assunzione di anticoagulanti, come warfarin, fenprocumone (sono consentiti aspirina a basso dosaggio profilattica ed eparina a basso peso molecolare) durante il periodo di screening, o ad alto rischio di sanguinamento giudicato dallo sperimentatore durante lo screening (es. varici esofagee associate a rischio emorragico, lesioni ulcerative localmente attive, sangue occulto fecale positivo che non può escludere sanguinamento gastrointestinale, emottisi intermittente).
13. Presenza di anomalie gastrointestinali significative durante il periodo di screening che possono interferire con l'assunzione, il transito o l'assorbimento del farmaco (es. incapacità di deglutire, diarrea cronica, resezione dell'intestino tenue o gastrectomia totale), secondo il giudizio dello sperimentatore.
14. Anamnesi di perforazione gastrointestinale e/o fistola, malattia peptica ulcerosa, ostruzione intestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale) o ostruzione biliare entro 6 mesi prima della prima dose.
15. Anamnesi di altri tumori maligni entro 3 anni prima della prima dose, eccetto quelli trattati con esiti curativi attesi, come carcinoma basocellulare, carcinoma squamocellulare della pelle, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma prostatico localizzato e microcarcinoma papillare della tiroide.
16. Per proteinuria ≥2+ all'esame delle urine durante lo screening, deve essere eseguito un test quantitativo delle proteine urinarie delle 24 ore. Il soggetto non può essere arruolato se la proteinuria quantificata è ≥1 g/24h. Se la proteinuria quantificata è <1 g/24h, il soggetto può ancora essere arruolato.
17. Ipersensibilità grave nota a qualsiasi anticorpo monoclonale. Ipersensibilità nota alle capsule di Chiauranib o a qualsiasi suo componente. Controindicazioni note alla chemioterapia con albumina-paclitaxel e gemcitabina (riferirsi alle descrizioni per albumina-paclitaxel e gemcitabina).
18. Presenza di tubercolosi attiva durante il periodo di screening. I soggetti sospetti devono essere esclusi mediante combinazione di imaging toracico, espettorato e segni e sintomi clinici.
19. Presenza di epatite attiva, HBsAg positivo o HBcAb positivo deve sottoporsi a ulteriore test HBV-DNA, l'arruolamento è consentito solo se i risultati soddisfano uno dei seguenti criteri: entro l'intervallo normale del sito sperimentale o <200 IU/mL. HCV-Ab positivo con replicazione virale positiva. HIV positivo. Infezione sifilitica attiva (anticorpo specifico per sifilide e anticorpo aspecifico positivo). (Nota: priorità per rilevamento qualitativo e quantitativo della replicazione virale quando necessario).
20. Imaging toracico precedente o di screening che mostra presenza di malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare o polmonite non infettiva che richiede trattamento.
21. Infezione attiva durante il periodo di screening, inclusa terapia anti-infettiva sistemica che richiede somministrazione orale o infusione endovenosa entro 2 settimane prima della prima dose, febbre inspiegabile (≥38°C) durante il periodo di screening.
22. Periodo di screening o anamnesi di trapianto d'organo allogenico e trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
23. Perdita di peso inspiegabile del 5% o più tra la firma del CIF e la prima dose.
24. Punteggio del dolore NRS ≥4 dopo terapia analgesica durante il periodo di screening.
25. Grave malattia del sistema nervoso centrale o psichiatrica durante il periodo di screening.
26. Disturbi autoimmuni o infiammatori attivi o precedentemente documentati (inclusa malattia infiammatoria intestinale [es. colite o morbo di Crohn], diverticolite [con l'eccezione di diverticolosi], lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sarcoidosi, sindrome di Wegener [granulomatosi con poliangioite, malattia di Graves, artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc.]). Sono esclusi da questo criterio: vitiligine, ipotiroidismo (es. a seguito di sindrome di Hashimoto) stabile con terapia ormonale sostitutiva, qualsiasi condizione cutanea cronica che non richiede terapia sistemica, celiachia controllata solo con dieta, diabete di tipo I con buon controllo glicemico.
27. Assunzione di farmaci corticosteroidi entro 14 giorni prima della prima dose (superiore a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori. Sono esclusi da questo criterio: steroidi intranasali, inalati, topici o iniezioni locali di steroidi (es. intra-articolare), corticosteroidi come profilassi per reazioni allergiche (es. prima di imaging o chemioterapia), terapia sostitutiva con steroidi surrenali (non superiore a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente).
28. Somministrazione di vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della prima dose. I vaccini vivi includono ma non sono limitati a: morbillo, parotite epidemica, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guérin, vaccini per la febbre tifoide. Sono consentiti vaccini antinfluenzali stagionali inattivati iniettabili, ma non sono consentiti vaccini antinfluenzali vivi attenuati intranasali.
29. Donne in gravidanza o allattamento. Partecipanti femmine in età fertile o soggetti maschi i cui partner in età fertile sono incapaci o non disposti a utilizzare contraccezione efficace (es. IUD, impianto sottocutaneo, sterilizzazione, iniezioni contraccettive a lunga azione, composto di contraccettivi orali a breve azione, ecc.) da 7 giorni prima della prima dose fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le partecipanti femmine in età fertile devono avere un test di gravidanza nel sangue negativo entro 7 giorni prima della prima dose. Nota: Le donne con fertilità includono quelle che hanno avuto il menarca e non hanno subito procedure di sterilizzazione artificiale di successo (come isterectomia, legatura delle tube bilaterale o ovariectomia bilaterale) o non hanno raggiunto la menopausa.
30. Durante il periodo di screening, lo sperimentatore ritiene altre condizioni non idonee per partecipare a questo studio, come peggioramento clinicamente inaccettabile dei sintomi o segni di progressione del cancro pancreatico, comorbidità, trattamenti concomitanti o qualsiasi anomalia di laboratorio che possa interferire con la valutazione degli esiti di efficacia e sicurezza.