Chiauranib plus PD-1-Inhibitor, Albumin-Paclitaxel und Gemcitabin bei Patienten mit metastasiertem duktalen Pankreasadenokarzinom

Einschlusskriterien:

1. Verstehen und freiwillig die schriftliche Einwilligungserklärung unterschreiben.
2. Alter 18-75 Jahre am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung, männlich oder weiblich.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes duktales Adenokarzinom des Pankreas.
4. Keine vorherige systemische Therapie für metastasiertes duktales Adenokarzinom des Pankreas. Teilnehmer, die eine vorherige Induktionschemotherapie, simultane Strahlentherapie oder adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie mit kurativer Intention erhalten haben, müssen ein Rezidiv- oder Metastasierungsintervall von mindestens 6 Monaten nach der letzten Behandlung aufweisen.
5. Mindestens eine messbare Läsion gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1. Lokal behandelte Läsionen können als messbare Läsionen betrachtet werden, sofern kein bildgebend bestätigtes Fortschreiten vorliegt.
6. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1.
7. Lebenserwartung ≥3 Monate.
8. Hauptorganfunktionen erfüllen folgende Kriterien (keine Bluttransfusionen, hämatopoetische Wachstumsfaktoren, Albumin und andere vom Prüfarzt als korrektive Therapie angesehene Medikamente innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung, außer Eisensupplementen): Hämatologie: Hämoglobin ≥90 g/L, absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5×10^9/L, Thrombozyten ≥100×10^9/L. Biochemie: Serumkreatinin ≤1,5×ULN, Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN, AST/ALT ≤2,5×ULN (≤5×ULN für Patienten mit Lebermetastasen). Gerinnungsprofil: INR < 1,5×ULN (für Teilnehmer unter prophylaktischer Antikoagulationstherapie sollte der Prüfarzt bestimmen, ob der INR innerhalb eines sicheren und wirksamen therapeutischen Bereichs liegt).

Ausschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigte andere pathologische Typen, wie Azinuszellkarzinom, neuroendokrines Karzinom, Pankreatoblastom etc.
2. Während des Screenings Tumorinvasion in große Gefäße (z.B. Lungenarterie, obere oder untere Hohlvene) und signifikantes Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes; oder bekannte Aneurysmenanamnese.
3. Vorhandensein aktiver oder unbehandelter Hirnmetastasen, Meningealkarzinose, Rückenmarkkompression oder leptomeningealer Erkrankung während des Screenings. Eine Teilnahme ist jedoch erlaubt für Probanden, die folgende Anforderungen erfüllen und messbare Läsionen außerhalb des ZNS haben: asymptomatisch nach Behandlung und stabil in der Bildgebung für mindestens 28 Tage vor der ersten Dosis (z.B. keine neuen oder vergrößerten Hirnmetastasen) und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis keine systemischen Glukokortikoiden oder Antikonvulsiva eingenommen haben.
4. Vorhandensein klinisch symptomatischer Pleuraergüsse, Perikardergüsse oder Aszites, die während des Screenings häufige Drainage erfordern (≥1 Mal/Monat).
5. Vorherige Behandlung mit Aurora-Kinase-Inhibitoren oder systemische Behandlung mit VEGF/VEGFR-Inhibitoren wie Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, Amlotinib, Apatinib und Endostar oder Immuntherapeutika wie PD-1-, PD-L1-, CTLA-4-Inhibitoren etc.
6. Vorherige Strahlentherapie, Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete Therapie innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis. Chinesische Arzneimittel mit antineoplastischer Wirkung, die von der National Medical Products Administration zugelassen sind, innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis.
7. Nebenwirkungen vorheriger antineoplastischer Therapie, die nicht auf ≤Grad 1 nach CTCAE v5.0-Kriterien zurückgekehrt sind (außer Alopezie ohne Sicherheitsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes und Labortests gemäß Einschlusskriterium 8).
8. Vorhandensein von peripherer Neuropathie nach CTCAE v5.0-Kriterien, Grad 2 oder höher.
9. Große Operationen (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) oder schwerwiegende unverheilte Wunden, Ulzera oder Frakturen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis. Nadelbiopsie oder andere kleinere Eingriffe (außer intravenöser Infusion) innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.
10. Signifikante arterielle/venöse thrombotische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, wie tiefe Venenthrombose und Lungenembolie. Oberflächliche Venenthrombosen ohne Sicherheitsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes sind erlaubt.
11. Herzfunktionsstörung oder klinisch bedeutsame kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich: (1) New York Heart Association (NYHA) Grad III~IV kongestive Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, klinisch signifikante Arrhythmie, die medikamentös nicht kontrollierbar ist oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50% beim Screening. (2) Primäre Kardiomyopathien (z.B. dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie, restriktive Kardiomyopathie, indeterminierte Kardiomyopathie). (3) Klinisch signifikante Anamnese eines verlängerten QTc-Intervalls oder QTcF-Intervall >470 ms für Frauen oder >450 ms für Männer während des Screenings. (4) Koronare Herzkrankheit mit symptomatischem Medikationsbedarf. (5) Dokumentation einer Hypertoniebehandlung mit ≥3 Antihypertensiva gleichzeitig innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Medikamentendosis oder systolischer Blutdruck ≥140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥90 mmHg während des Screenings (Ruhezustand, etwa alle 5 Minuten gemessen, gemittelt nach drei aufeinanderfolgenden Messungen, auf die nächste ganze Zahl gerundet). (6) Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie. (7) Andere kardiovaskuläre Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes für eine Teilnahme ungeeignet sind.
12. Aktive Blutung innerhalb von 2 Monaten vor der ersten Dosis oder Einnahme von Antikoagulanzien wie Warfarin, Phenprocoumon (prophylaktische niedrigdosierte Aspirin und niedermolekulares Heparin sind erlaubt) während des Screenings oder hohes Blutungsrisiko nach Einschätzung des Prüfarztes während des Screenings (z.B. ösophageale Varizen mit Blutungsrisiko, lokal aktive Ulzerationen, positiver okkulter Blutstuhl, der gastrointestinale Blutung nicht ausschließt, intermittierende Hämoptyse).
13. Vorhandensein signifikanter gastrointestinaler Anomalien während des Screenings, die die Arzneimittelaufnahme, -passage oder -absorption beeinträchtigen können (z.B. Schluckunfähigkeit, chronische Diarrhö, Zustand nach Dünndarmresektion oder totaler Gastrektomie), nach Einschätzung des Prüfarztes.
14. Anamnese von gastrointestinaler Perforation und/oder Fistel, peptischer Ulkuskrankheit, Darmobstruktion (einschließlich inkompletter Darmobstruktion, die parenterale Ernährung erfordert) oder Gallengangsobstruktion innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
15. Anamnese anderer maligner Tumoren innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis, außer solchen mit kurativem Behandlungsansatz, wie Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächliches Blasenkarzinom, Zervixkarzinom in situ, duktales Karzinom in situ der Brust, lokalisiertes Prostatakarzinom und papilläres Schilddrüsenmikrokarzinom.
16. Bei Urinprotein ≥2+ im Urintest während des Screenings sollte ein 24-Stunden-Urinproteinquantifizierungstest durchgeführt werden. Der Proband kann nicht eingeschlossen werden, wenn das quantifizierte Urinprotein ≥1 g/24 h beträgt. Wenn das quantifizierte Urinprotein <1 g/24 h beträgt, kann der Proband dennoch eingeschlossen werden.
17. Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen monoklonale Antikörper. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Chiauranib-Kapseln oder deren Bestandteile. Bekannte Kontraindikationen für Albumin-Paclitaxel- und Gemcitabin-Chemotherapie (siehe Beschreibungen für Albumin-Paclitaxel und Gemcitabin).
18. Vorhandensein aktiver Tuberkulose während des Screenings. Verdächtige Probanden sollten durch Kombination von Thoraxbildgebung, Sputum und klinischen Zeichen und Symptomen ausgeschlossen werden.
19. Vorhandensein aktiver Hepatitis, positive HBsAg oder positive HBcAb müssen weiter mit HBV-DNA-Testung untersucht werden, Einschluss ist nur erlaubt, wenn die Ergebnisse einem der folgenden Kriterien entsprechen: innerhalb des Normalbereichs der Prüfstelle oder <200 IU/mL. Positives HCV-Ab mit positiver Virusreplikation. Positiver HIV-Status. Aktive Syphilisinfektion (spezifische und unspezifische Syphilis-Antikörper positiv). (Hinweis: Priorität für qualitative Detektion und quantitative Detektion der Virusreplikation bei Bedarf).
20. Vorherige oder Screening-Thoraxbildgebung zeigt Vorhandensein von interstitieller Lungenerkrankung oder Lungenfibrose oder nicht-infektiöser Pneumonitis, die behandlungsbedürftig ist.
21. Aktive Infektion während des Screenings, einschließlich systemischer Antiinfektivatherapie, die orale oder intravenöse Infusion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erfordert, ungeklärtes Fieber (≥38°C) während des Screenings.
22. Screeningzeitraum oder Anamnese von allogener Organtransplantation und allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
23. Ungeklärter Gewichtsverlust von 5 % oder mehr zwischen Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und der ersten Dosis.
24. NRS-Schmerzscore ≥4 nach Schmerzmedikation während des Screenings.
25. Schwere zentrale Nervensystem- oder psychiatrische Erkrankung während des Screenings.
26. Aktive oder vorher dokumentierte autoimmune oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündliche Darmerkrankungen [z.B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom, Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis], Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis etc.). Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium: Vitiligo, Hypothyreose (z.B. nach Hashimoto-Syndrom) stabil unter Hormonersatztherapie, jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert, Zöliakie allein durch Diät kontrolliert, Typ-I-Diabetes mit guter glykämischer Kontrolle.
27. Einnahme von Kortikosteroid-Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis (über 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten. Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium: nasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z.B. intraartikulär), Kortikosteroide als Prophylaxe für allergische Reaktionen (z.B. vor Bildgebung oder Chemotherapie), Nebennierensteroidersatz (nicht über 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent).
28. Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis. Lebendimpfstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen, Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin, Typhus-Impfstoffe. Injizierbare inaktivierte saisonale Influenza-Impfstoffe sind erlaubt, aber nasale Lebendimpfstoffe gegen Influenza sind nicht erlaubt.
29. Schwangere oder stillende Frauen. Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial oder männliche Teilnehmer mit Partnerinnen mit Kinderwunschpotenzial, die nicht in der Lage oder nicht willens sind, wirksame Kontrazeption (z.B. IUDs, subkutanes Implantat, Sterilisation, Langzeitkontrazeptivum-Injektionen, Kombination von Kurzzeit-Oralkontrazeptiva etc.) von 7 Tagen vor der ersten Dosis bis 6 Monate nach Behandlungsende anzuwenden. Weibliche Teilnehmer mit Kinderwunschpotenzial müssen einen negativen Schwangerschaftsbluttest innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis haben. Hinweis: Frauen mit Fruchtbarkeit umfassen solche, die die Menarche erlebt haben und keine erfolgreiche künstliche Sterilisationsprozedur (wie Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) durchlaufen haben oder die Menopause noch nicht erreicht haben.
30. Während des Screenings hält der Prüfarzt andere Bedingungen für ungeeignet zur Teilnahme an dieser Studie, wie klinisch inakzeptable Verschlechterung von Symptomen oder Zeichen des Pankreaskarzinomfortschreitens, Komorbiditäten, gleichzeitige Behandlungen oder Laboranomalien, die die Bewertung von Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen beeinträchtigen können.