RAS変異進行性消化器悪性腫瘍患者におけるTunlametinibと抗EGFRモノクローナル抗体併用療法の有効性

包含基準：

1. 登録前に書面によるインフォームド・コンセントの署名；
2. 年齢＞18歳、男性および女性が対象；
3. 標準治療が奏功しなかった、組織学的または病理学的に確認された進行性膵臓癌または進行性大腸癌の患者；
4. RAS変異を示す遺伝子検査；
5. RECIST v1.1評価に基づく少なくとも1つの測定可能な病変；
6. ECOGパフォーマンスステータス：0-1；
7. 予想生存期間≥3ヶ月；

8. 主要臓器機能が以下の要件を満たすこと：

   • 血液検査：好中球数≥1.5×10⁹/L；血小板数≥90×10⁹/L；ヘモグロビン≥80g/L；これらの血液学的パラメータは、初回投与14日前までに、G-CSF、血小板またはTPO輸血、輸血、またはエリスロポエチン補充療法を必要とせずに維持されていること。
   • 肝機能および腎機能：血清クレアチニン（SCr）≤正常上限（ULN）の1.5倍、またはクレアチニンクリアランス≥50ml/分（Cockcroft-Gault式）；総ビリルビン（TBIL）≤ULNの3倍；アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）またはアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）レベル≤ULNの5倍；尿蛋白＜2+；尿蛋白≥2+の場合、24時間尿蛋白定量で蛋白≤1gを示すこと。
   • クレアチンキナーゼ（CK）≤1.5×ULN
9. 正常な凝固機能を有し、活動性出血または血栓性疾患がないこと：国際標準化比（INR）≤1.5×ULN；活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN；プロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN；
10. 外科的に不妊化されていない、または妊娠可能な女性患者は、研究治療中および治療後3ヶ月間、医学的に承認された避妊法（例：子宮内避妊具、経口避妊薬、コンドーム）を1つ使用すること。妊娠可能な外科的に不妊化されていない女性患者は、研究開始7日前に血清または尿中hCG検査が陰性であり、授乳中でないこと。外科的に不妊化されていない、または生殖年齢の男性被験者は、研究治療期間中および研究治療完了後3ヶ月間、配偶者が医学的に承認された避妊法を使用することに同意すること。
11. 経口薬を服用可能であること；
12. 被験者は本試験に自発的に参加し、良好なコンプライアンスを示し、安全性および生存追跡調査に協力すること。

除外基準：

1. 治験責任医師の治療薬選択に影響を与える既知の禁忌（最新の医薬品情報に従う）
2. 研究投与開始4週間以内に他のいかなる試験的治療の受け入れ；
3. 初回投与4週間以内の大手術（生検または血管アクセス設置などの軽度外来処置を除く）または重度の外傷、または初回投与後30日以内に計画された大手術（治験責任医師が判断）；
4. 臨床的に症状のある第三腔貯留液（例：大量胸水または腹水）が存在し、ドレナージまたは他の方法で制御できないこと；
5. 症状のあるまたは未治療の脳転移、髄膜転移、または脊髄圧迫、以下を除く：無症候性脳転移（すなわち、脳病変に起因する進行性CNS症状がなく、コルチコステロイドまたは抗てんかん薬を必要とせず、画像で安定した疾患が≥4週間確認されていること）；脳での疾患進行が≥3ヶ月間観察されない場合、定位放射線治療または手術を受けた患者は対象となり得る。
6. 心機能障害または臨床的に有意な心血管疾患で、制御されていない心臓症状または状態、例：（1）NYHAクラスII以上の心不全；（2）不安定狭心症；（3）過去1年以内の心筋梗塞；（4）治療または介入を必要とする臨床的に有意な上室性または心室性不整脈；
7. スクリーニング時または既往歴に網膜疾患、例：網膜静脈閉塞症（RVO）、網膜動脈閉塞、網膜血管炎、糖尿病網膜症、高血圧性網膜症、網膜毛細血管症（Coats病）、網膜色素上皮剥離（RPED）など；RVOのリスク因子のスクリーニング（例：制御されていない緑内障または高眼圧、高粘度または高凝固性症候群の既往歴）；RPEDなどの網膜疾患；
8. 間質性肺疾患または間質性肺炎、臨床的に有意な放射線性肺炎（すなわち、日常生活活動に影響を与えるまたは介入を必要とする）の患者を含む；
9. 既知の活動性結核（TB）；活動性結核が疑われ、除外するために臨床的調査を必要とする被験者；既知の活動性梅毒感染；
10. ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性、梅毒抗体（Anti-TP）陽性、C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCV RNA陽性、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）陽性でHBV DNA陽性（HBsAg陽性はHBV DNAの追加検査を必要とし、HBV DNA≥200IU/ml、または≥10³コピー/ml）；
11. 治療開始12ヶ月以内に医学的介入（免疫調節剤または手術）を必要とする慢性炎症性腸疾患またはクローン病の既往歴；
12. 研究治療開始6ヶ月以内の急性または慢性膵炎の既知の既往歴；
13. 同種骨髄移植または臓器移植の既往歴；
14. 初回投与2週間以内に静脈内抗生物質、抗真菌薬、または抗ウイルス薬を必要とする制御されていない活動性感染症、またはスクリーニング中/初回投与前の説明のつかない発熱＞38.5℃；
15. 修正不可能な電解質異常（血清生化学で確認された低カリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症）；
16. CK値上昇に関連する過去または現在の神経筋疾患（例：炎症性筋疾患、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症、脊髄性筋萎縮症、横紋筋融解症候群）；
17. 初回投与6ヶ月以内に発生した動脈または静脈血栓塞栓症、例：脳血管障害（一過性脳虚血発作、脳出血、脳梗塞を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症；
18. 食道または胃静脈瘤、重度の潰瘍、治癒していない創傷、胃腸穿孔、腹部瘻孔、腹腔内膿瘍の存在、または初回投与6ヶ月以内の急性胃腸出血の既往歴；初回投与6ヶ月以内の高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の発生；初回投与1ヶ月以内の慢性閉塞性肺疾患の急性増悪；
19. 初回投与4週間以内のNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（NCI CTCAE v5.0）で定義されたグレード3出血イベント；
20. 重度の出血傾向または凝固障害の既往歴；スクリーニング画像で主要血管の腫瘍被包または著明な壊死/空洞化が示され、治験責任医師が参加が出血リスクをもたらす可能性があると判断する場合；
21. 現在の画像または臨床的証拠による著明な胃腸閉塞；
22. 過去5年以内に他の悪性腫瘍の既往歴を有する患者、完全に治癒した皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、および/または疾患の証拠がない、または少なくとも連続5年間の無病状態で治癒した悪性腫瘍を除く；
23. 研究薬のいかなる成分に対する既知の過敏症；
24. 確立された神経学的または精神疾患の既往歴、てんかんおよび認知症を含む；
25. 研究薬投与前に関連するすべての抗腫瘍治療毒性がグレード≤1（NCI CTCAE V5.0に基づき評価）に回復しないこと；
26. 併用治療のための他の抗腫瘍剤の同時使用（骨転移に対するビスホスホネートは許容される）；
27. 制御されていない併存疾患、重度の糖尿病（空腹時血糖＞250mg/dlまたは13.9mmol/L）または全身治療を必要とする他の重篤な疾患を含むがこれに限らない；
28. 初回研究投与4週間以内の生ワクチンまたは弱毒化ワクチンの接種（注：登録された場合、被験者は研究治療中または最終研究投与後30日以内に生ワクチンを受けないこと）；
29. 閉経前女性被験者での妊娠検査陽性結果（閉経後女性被験者は、非妊娠可能と見なされるために少なくとも12ヶ月間無月経であること）；研究期間中および最終研究薬投与後少なくとも30日間、妊娠する可能性が高い、授乳中、または効果的な避妊法を使用する意思がない生殖年齢の被験者（男性被験者の女性パートナーを含む）；
30. CYPアイソザイム（CYP2C9およびCYP3A4の強力な誘導剤または阻害剤）への影響によりプロトコルで禁止されている静脈内または経口薬を現在受け取っており、研究治療開始少なくとも1週間前および研究期間全体を通じて中止できない患者；CYP1A2を介して代謝される狭い治療指数薬を服用している患者；
31. カプセルを嚥下できないこと、または難治性の悪心および嘔吐、吸収不良、肝外胆汁転換、または研究薬の適切な吸収を損なう可能性がある著明な小腸切除；
32. 治験責任医師が不適格と判断するその他の状態。例：被験者の安全性またはデータおよびサンプルの収集を損なう可能性のある家族的または社会的要因。