Efficacia di Tunlametinib in combinazione con anticorpo monoclonale anti-EGFR in pazienti con neoplasie gastrointestinali avanzate mutate RAS

Criteri di inclusione:

1. Firma del consenso informato scritto prima dell'arruolamento;
2. Età > 18 anni, eleggibili sia maschi che femmine;
3. Pazienti con carcinoma pancreatico avanzato o carcinoma colorettale avanzato confermato istologicamente o patologicamente, che hanno fallito la terapia standard;
4. Test genetico che dimostri una mutazione RAS;
5. Almeno una lesione misurabile secondo la valutazione RECIST v1.1;
6. Stato di performance ECOG: 0-1;
7. Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi;

8. La funzione degli organi principali soddisfa i seguenti requisiti:

   • Emocromo: Neutrofili ≥ 1,5 × 10⁹/L; Conta piastrinica ≥ 90 × 10⁹/L; Emoglobina ≥ 80 g/L; Questi parametri ematologici devono essere mantenuti senza necessità di trasfusioni di G-CSF, piastrine o TPO, trasfusioni di sangue o terapia di supporto con eritropoietina 14 giorni prima della prima dose.
   • Funzione epatica e renale: Creatinina sierica (SCr) ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale (ULN) o clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); Bilirubina totale (TBIL) ≤ 3 volte ULN; Livelli di aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 5 volte ULN; Proteine urinarie <2+; se proteine urinarie ≥2+, la quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore deve mostrare proteine ≤1g;
   • Creatin chinasi (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Funzione coagulativa normale senza sanguinamento attivo o disturbi trombotici: Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN; Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo di Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Pazienti di sesso femminile non sterilizzati chirurgicamente o in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo approvato medicalmente (ad esempio, dispositivo intrauterino, contraccettivo orale, preservativo) durante il trattamento dello studio e per 3 mesi dopo il trattamento. Pazienti di sesso femminile non sterilizzati chirurgicamente o in età fertile devono avere test sierici o urinari di hCG negativi entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio e non devono essere in allattamento. Soggetti maschi non sterilizzati chirurgicamente o in età riproduttiva devono acconsentire che il loro coniuge utilizzi un metodo contraccettivo approvato medicalmente durante il periodo di trattamento dello studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento dello studio.
11. Capacità di assumere farmaci per via orale;
12. I soggetti devono partecipare volontariamente a questo studio, dimostrare una buona compliance e cooperare con il follow-up di sicurezza e sopravvivenza.

Criteri di esclusione:

1. Controindicazioni note che influenzano la scelta del farmaco terapeutico da parte dello sperimentatore (come da ultimo foglietto illustrativo del farmaco)
2. Ricezione di qualsiasi altro trattamento sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio della somministrazione dello studio;
3. Chirurgia maggiore (escluse biopsie o procedure minori ambulatoriali come il posizionamento di accesso vascolare) o trauma grave entro 4 settimane prima della prima somministrazione, o chirurgia maggiore pianificata entro 30 giorni dopo la prima somministrazione (come determinato dallo sperimentatore);
4. Presenza di versamenti clinicamente sintomatici del terzo spazio (ad esempio, versamento pleurico massivo o ascite) che non possono essere controllati mediante drenaggio o altri metodi;
5. Metastasi cerebrali sintomatiche o non trattate, metastasi meningee o compressione del midollo spinale, eccetto: Metastasi cerebrali asintomatiche (cioè, nessun sintomo CNS progressivo attribuibile a lesioni cerebrali, nessuna necessità di corticosteroidi o farmaci antiepilettici e conferma di imaging di malattia stabile per ≥4 settimane); Pazienti sottoposti a radioterapia cerebrale stereotassica o intervento chirurgico possono essere eleggibili se non si osserva progressione della malattia nel cervello per un periodo di ≥3 mesi;
6. Compromissione cardiaca o malattia cardiovascolare clinicamente significativa con sintomi o condizioni cardiache non controllati, come: (1) Insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore; (2) angina instabile; (3) infarto miocardico nell'ultimo anno; (4) aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento;
7. Anamnesi o presenza allo screening di malattie retiniche, inclusi: occlusione della vena retinica (RVO), occlusione dell'arteria retinica, vasculite retinica, retinopatia diabetica, retinopatia ipertensiva, capillaropatia retinica (malattia di Costs), distacco dell'epitelio pigmentato retinico (RPED), ecc.; Screening per fattori di rischio di RVO (ad esempio, glaucoma non controllato o ipertensione oculare, anamnesi di sindromi di iperviscosità o ipercoagulabilità); malattie retiniche come RPED;
8. Malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale, inclusi pazienti con polmonite da radiazioni clinicamente significativa (cioè, che influisce sulle attività della vita quotidiana o che richiede intervento);
9. Tubercolosi (TB) attiva nota; soggetti sospettati di TB attiva che richiedono indagini cliniche per escluderla; infezione da sifilide attiva nota;
10. Anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivi, anticorpi della sifilide (Anti-TP) positivi, anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) positivi con RNA dell'HCV positivo, antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg) positivo con DNA dell'HBV positivo (HBsAg positivo richiede ulteriori test per DNA dell'HBV, DNA dell'HBV ≥ 200 UI/ml, o ≥ 10³ copie/ml);
11. Anamnesi di malattia infiammatoria intestinale cronica o malattia di Crohn che ha richiesto intervento medico (immunomodulatori o chirurgia) entro 12 mesi prima dell'inizio del trattamento;
12. Anamnesi nota di pancreatite acuta o cronica entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento dello studio;
13. Anamnesi di trapianto di midollo osseo allogenico o trapianto d'organo;
14. Malattia infettiva attiva non controllata che richiede antibiotici, antimicotici o antivirali per via endovenosa entro 2 settimane prima della prima somministrazione, o febbre inspiegabile >38,5°C durante lo screening/prima della prima somministrazione;
15. Anomalie elettrolitiche non correggibili (ipokaliemia, ipomagnesemia, ipocalcemia confermata da biochimica sierica);
16. Disturbi neuromuscolari passati o attuali associati a livelli elevati di CK (ad esempio, miopatie infiammatorie, distrofie muscolari, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale, sindrome da rabdomiolisi);
17. Eventi tromboembolici arteriosi o venosi verificatisi entro 6 mesi prima della prima somministrazione, come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
18. Presenza di varici esofagee o gastriche, ulcere gravi, ferite non guarite, perforazione gastrointestinale, fistola addominale, ascesso intra-addominale o anamnesi di emorragia gastrointestinale acuta entro 6 mesi prima della prima somministrazione; insorgenza di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 6 mesi prima della prima somministrazione; esacerbazione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 1 mese prima della prima somministrazione;
19. Eventi emorragici di grado 3 come definiti dai Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi del National Cancer Institute (NCI CTCAE v5.0) entro 4 settimane prima della prima dose;
20. Anamnesi di tendenza emorragica grave o disturbi della coagulazione; imaging di screening che dimostra l'incapsulamento tumorale di vasi maggiori o necrosi/cavitazione significativa dove lo sperimentatore ritiene che la partecipazione possa comportare un rischio di sanguinamento;
21. Attuale evidenza radiografica o clinica di ostruzione gastrointestinale significativa;
22. Pazienti con anamnesi di altre neoplasie maligne negli ultimi cinque anni, eccetto quelli con carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose della pelle completamente guariti, carcinoma cervicale in situ e/o qualsiasi neoplasia maligna che è stata curata senza evidenza di malattia o almeno cinque anni consecutivi di stato libero da malattia;
23. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente del farmaco in studio;
24. Anamnesi di disturbi neurologici o psichiatrici accertati, inclusi epilessia e demenza;
25. Fallimento di tutte le tossicità rilevanti del trattamento antineoplastico nel recuperare al Grado ≤1 (come valutato per NCI CTCAE V5.0) prima della somministrazione del farmaco in studio;
26. Uso concomitante di altri agenti antineoplastici per trattamento concomitante (i bifosfonati per metastasi ossee sono accettabili);
27. Condizioni concomitanti non controllate, incluse ma non limitate a diabete mellito grave (glicemia a digiuno > 250 mg/dl o 13,9 mmol/L) o altre malattie gravi che richiedono trattamento sistemico;
28. Somministrazione di vaccini vivi o attenuati entro 4 settimane prima della prima dose dello studio (Nota: Se arruolati, i soggetti non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento dello studio o entro 30 giorni dopo l'ultima dose dello studio); ;
29. Risultato positivo del test di gravidanza in soggetti di sesso femminile in premenopausa (i soggetti di sesso femminile in postmenopausa devono essere stati amenorroici per almeno 12 mesi per essere considerati non fertili); soggetti in età riproduttiva (inclusi i partner femminili dei soggetti maschi) che potrebbero diventare gravide, che allattano o che non sono disposti a utilizzare una contraccezione efficace durante il periodo dello studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio;
30. Pazienti che attualmente ricevono farmaci per via endovenosa o orale che sono proibiti dal protocollo a causa dei loro effetti sugli isoenzimi CYP (induttori o inibitori forti di CYP2C9 e CYP3A4) e che non possono essere interrotti almeno una settimana prima dell'inizio del trattamento dello studio e per tutto il periodo dello studio; pazienti che assumono farmaci a indice terapeutico stretto metabolizzati via CYP1A2;
31. Incapacità di deglutire capsule, o nausea e vomito refrattari, malassorbimento, deviazione biliare extraepatica o resezione intestinale significativa che può compromettere l'adeguato assorbimento del farmaco in studio;
32. Altre condizioni ritenute non eleggibili dallo sperimentatore. Ad esempio, fattori familiari o sociali che possono compromettere la sicurezza del soggetto o la raccolta di dati e campioni.