Eficácia do Tunlametinib em Combinação com Anticorpo Monoclonal Anti-EGFR em Doentes com Neoplasias Gastrointestinais Avançadas com Mutação RAS

Critérios de Inclusão:

1. Assinatura do consentimento informado por escrito antes do recrutamento;
2. Idade > 18 anos, elegíveis homens e mulheres;
3. Pacientes com cancro pancreático avançado ou cancro colorretal avançado confirmado histológica ou patologicamente que falharam à terapia padrão;
4. Teste genético que demonstra mutação RAS;
5. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com a avaliação RECIST v1.1;
6. Estado de desempenho ECOG: 0-1;
7. Sobrevivência esperada ≥ 3 meses;

8. A função dos principais órgãos cumpre os seguintes requisitos:

   • Hemograma: Neutrófilos ≥ 1,5 × 10⁹/L; Contagem de plaquetas ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 80 g/L; Estes parâmetros hematológicos devem ser mantidos sem necessidade de transfusões de G-CSF, plaquetas ou TPO, transfusões de sangue, ou terapia de suporte com eritropoietina 14 dias antes da primeira dose.
   • Função hepática e renal: Creatinina sérica (SCr) ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina total (TBIL) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (ULN); Níveis de aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≤ 5 vezes ULN; Proteína urinária <2+; se proteína urinária ≥2+, a quantificação de proteína urinária de 24 horas deve mostrar proteína ≤1g;
   • Creatina quinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Função de coagulação normal sem distúrbios hemorrágicos ativos ou trombóticos: Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 × ULN; Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas cirurgicamente ou com potencial de engravidar devem usar um método contraceptivo medicamente aprovado (por exemplo, dispositivo intrauterino, contraceptivo oral, preservativo) durante o tratamento do estudo e durante 3 meses após o tratamento. Pacientes do sexo feminino não esterilizadas cirurgicamente com potencial de engravidar devem ter testes de hCG sérico ou urinário negativos dentro de 7 dias antes da entrada no estudo e não devem estar a amamentar. Sujeitos do sexo masculino não esterilizados cirurgicamente ou em idade reprodutiva devem consentir que a sua parceira use um método contraceptivo medicamente aprovado durante o período de tratamento do estudo e durante 3 meses após a conclusão do tratamento do estudo.
11. Capacidade de tomar medicação oral;
12. Os sujeitos devem participar voluntariamente neste estudo, demonstrar boa adesão e cooperar com o seguimento de segurança e sobrevivência.

Critérios de Exclusão:

1. Contraindicações conhecidas que afetem a escolha do medicamento terapêutico pelo investigador (conforme o folheto informativo mais recente do medicamento)
2. Recebimento de qualquer outro tratamento investigacional dentro de 4 semanas antes do início da dosagem do estudo;
3. Cirurgia maior (excluindo biópsias ou procedimentos menores em ambulatório, como colocação de acesso vascular) ou trauma grave dentro de 4 semanas antes da primeira dosagem, ou cirurgia maior planeada dentro de 30 dias após a primeira dosagem (conforme determinado pelo investigador);
4. Presença de efusões de terceiro espaço clinicamente sintomáticas (por exemplo, derrame pleural maciço ou ascite) que não possam ser controladas por drenagem ou outros métodos;
5. Metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas, metástases meníngeas ou compressão da medula espinhal, exceto para: Metástases cerebrais assintomáticas (ou seja, sem sintomas progressivos do SNC atribuíveis a lesões cerebrais, sem necessidade de corticosteroides ou medicamentos antiepiléticos, e confirmação por imagem de doença estável por ≥4 semanas); Pacientes submetidos a radioterapia cerebral estereotáxica ou cirurgia podem ser elegíveis se não for observada progressão da doença no cérebro durante um período de ≥3 meses;
6. Insuficiência cardíaca ou doença cardiovascular clinicamente significativa com sintomas ou condições cardíacas não controladas, tais como: (1) Insuficiência cardíaca classe II ou superior da NYHA; (2) angina instável; (3) enfarte do miocárdio no último ano; (4) arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção;
7. História ou presença no rastreio de doença retiniana, incluindo: oclusão da veia retiniana (OVR), oclusão da artéria retiniana, vasculite retiniana, retinopatia diabética, retinopatia hipertensiva, retinopatia capilar (doença de Coats), descolamento do epitélio pigmentar da retina (DEPR), etc.; Rastreio de fatores de risco de OVR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, história de hiperviscosidade ou síndromes hipercoaguláveis); doenças retinianas como DEPR;
8. Doença pulmonar intersticial ou pneumonia intersticial, incluindo pacientes com pneumonite por radiação clinicamente significativa (ou seja, afetando atividades diárias ou requerendo intervenção);
9. Tuberculose (TB) ativa conhecida; sujeitos suspeitos de TB ativa que requerem investigação clínica para excluir; infeção por sífilis ativa conhecida;
10. Anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH) positivo, anticorpo da sífilis (Anti-TP) positivo, anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com RNA do VHC positivo, antigénio de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) positivo com DNA do VHB positivo (HBsAg positivo requer teste adicional para DNA do VHB, DNA do VHB ≥ 200 UI/ml, ou ≥ 10³ cópias/ml);
11. História de doença inflamatória intestinal crónica ou doença de Crohn que requer intervenção médica (imunomoduladores ou cirurgia) dentro de 12 meses antes do início do tratamento;
12. História conhecida de pancreatite aguda ou crónica dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo;
13. História de transplante de medula óssea alogénico ou transplante de órgãos;
14. Doença infeciosa ativa não controlada que requer antibióticos, antifúngicos ou antivirais intravenosos dentro de 2 semanas antes da primeira dosagem, ou febre inexplicável >38,5°C durante o rastreio/antes da primeira dosagem;
15. Anormalidades eletrolíticas não corrigíveis (hipocalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia confirmadas por bioquímica sérica);
16. Distúrbios neuromusculares passados ou atuais associados a níveis elevados de CK (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofias musculares, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal, síndrome de rabdomiólise);
17. Eventos tromboembólicos arteriais ou venosos ocorridos dentro de 6 meses antes da primeira administração, tais como acidentes vasculares cerebrais (incluindo ataques isquémicos transitórios, hemorragia cerebral, enfarte cerebral), trombose venosa profunda e embolia pulmonar;
18. Presença de varizes esofágicas ou gástricas, úlceras graves, feridas não cicatrizadas, perfuração gastrointestinal, fístula abdominal, abcesso intra-abdominal, ou história de hemorragia gastrointestinal aguda dentro de 6 meses antes da primeira administração; ocorrência de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva dentro de 6 meses antes da primeira administração; exacerbação aguda de doença pulmonar obstrutiva crónica dentro de 1 mês antes da primeira administração;
19. Eventos hemorrágicos de grau 3 conforme definido pelos Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI CTCAE v5.0) dentro de 4 semanas antes da primeira dose;
20. História de tendência hemorrágica grave ou distúrbios de coagulação; imagem de rastreio demonstrando envolvimento tumoral de vasos principais ou necrose/cavitação significativa onde o investigador considere que a participação pode representar risco de hemorragia;
21. Evidência radiográfica ou clínica atual de obstrução gastrointestinal significativa;
22. Pacientes com história de outras malignidades nos últimos cinco anos, exceto aqueles com carcinoma basocelular ou carcinoma de células escamosas da pele completamente curados, carcinoma in situ do colo do útero, e/ou qualquer malignidade que tenha sido curada sem evidência de doença ou pelo menos cinco anos consecutivos de estado livre de doença;
23. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento do estudo;
24. História de distúrbios neurológicos ou psiquiátricos estabelecidos, incluindo epilepsia e demência;
25. Falha de todas as toxicidades relevantes do tratamento antineoplásico em recuperar para Grau ≤1 (conforme avaliado por NCI CTCAE V5.0) antes da administração do medicamento do estudo;
26. Uso concomitante de outros agentes antineoplásicos para tratamento concomitante (bisfosfonatos para metástases ósseas são aceitáveis);
27. Condições concomitantes não controladas, incluindo mas não limitadas a diabetes mellitus grave (glicemia em jejum > 250 mg/dl ou 13,9 mmol/L) ou outras doenças graves que requerem tratamento sistémico;
28. Administração de vacinas vivas ou atenuadas dentro de 4 semanas antes da primeira dose do estudo (Nota: Se recrutados, os sujeitos não devem receber vacinas vivas durante o tratamento do estudo ou dentro de 30 dias após a última dose do estudo);
29. Resultado positivo do teste de gravidez em sujeitos do sexo feminino pré-menopáusicas (sujeitos do sexo feminino pós-menopáusicas devem ter estado amenorreicas por pelo menos 12 meses para serem consideradas não férteis); sujeitos em idade reprodutiva (incluindo parceiras de sujeitos do sexo masculino) que possam engravidar, estejam a amamentar ou não estejam dispostas a usar contraceção eficaz durante o período do estudo e pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo;
30. Pacientes atualmente a receber medicamentos intravenosos ou orais que são proibidos pelo protocolo devido aos seus efeitos nas isoenzimas do CYP (indutores ou inibidores fortes de CYP2C9 e CYP3A4) e não podem ser descontinuados pelo menos uma semana antes do início do tratamento do estudo e durante todo o período do estudo; pacientes a tomar medicamentos de índice terapêutico estreito metabolizados via CYP1A2;
31. Incapacidade de engolir cápsulas, ou náuseas e vómitos refratários, má absorção, desvio biliar extra-hepático, ou ressecção significativa do intestino delgado que possa prejudicar a absorção adequada do medicamento do estudo;
32. Outras condições consideradas inelegíveis pelo investigador. Por exemplo, fatores familiares ou sociais que possam comprometer a segurança do sujeito ou a recolha de dados e amostras.