RAS 돌연변이 진행성 위장관 악성종양 환자에서 Tunlametinib과 Anti-EGFR 단일클론항체 병용 요법의 효능

포함 기준:

1. 등록 전 서면 동의서 서명;
2. 연령 > 18세, 남성 및 여성 모두 적격;
3. 표준 치료에 실패한 조직학적 또는 병리학적으로 확인된 진행성 췌장암 또는 진행성 대장암 환자;
4. RAS 돌연변이를 보여주는 유전자 검사;
5. RECIST v1.1 평가에 따라 측정 가능한 병변 최소 1개;
6. ECOG 활동 상태: 0-1;
7. 예상 생존 기간 ≥ 3개월;

8. 주요 장기 기능이 다음 요구 사항을 충족함:

   • 혈액 검사: 호중구 ≥ 1.5 × 10⁹/L; 혈소판 수 ≥ 90 × 10⁹/L; 혈색소 ≥ 80 g/L; 이러한 혈액학적 지표는 첫 투여 14일 전 G-CSF, 혈소판 또는 TPO 수혈, 수혈 또는 적혈구 생성 자극제 지원 치료 없이 유지되어야 함.
   • 간 및 신장 기능: 혈청 크레아티닌 (SCr) ≤ 정상 상한치 (ULN)의 1.5배 또는 크레아티닌 청소율 ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault 공식); 총 빌리루빈 (TBIL) ≤ ULN의 3배; 아스파르테이트 아미노전이효소 (AST) 또는 알라닌 아미노전이효소 (ALT) 수준 ≤ ULN의 5배; 요단백 <2+; 요단백 ≥2+인 경우, 24시간 요단백 정량에서 단백 ≤1g을 보여야 함;
   • 크레아틴 키나제 (CK) ≤ 1.5 × ULN
9. 정상적인 응고 기능과 활동성 출혈 또는 혈전성 장애 없음: 국제 표준화 비율 (INR) ≤ 1.5 × ULN; 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 (APTT) ≤ 1.5 × ULN; 프로트롬빈 시간 (PT) ≤ 1.5 × ULN;
10. 외과적 불임 수술을 받지 않았거나 가임기 여성 환자는 연구 치료 기간 및 치료 후 3개월 동안 의학적으로 승인된 피임법(예: 자궁내 장치, 경구 피임약, 콘돔) 중 하나를 사용해야 함. 외과적 불임 수술을 받지 않았거나 가임기 여성 환자는 연구 시작 7일 이내에 혈청 또는 요중 hCG 검사에서 음성이어야 하며 수유 중이 아니어야 함. 외과적 불임 수술을 받지 않았거나 생식 연령의 남성 피험자는 연구 치료 기간 및 연구 치료 완료 후 3개월 동안 배우자가 의학적으로 승인된 피임법을 사용하는 데 동의해야 함.
11. 경구 약물 복용 가능;
12. 피험자는 본 연구에 자발적으로 참여하고, 순응도가 좋으며, 안전성 및 생존 추적 관찰에 협조해야 함.

제외 기준:

1. 연구자의 치료 약물 선택에 영향을 미치는 알려진 금기증 (최신 약물 정보 전단지에 따름)
2. 연구 투여 시작 4주 이내에 다른 임상 시험 치료를 받은 경우;
3. 첫 투여 4주 이내에 주요 수술 (생검 또는 혈관 접근 장치 설치와 같은 경미한 외래 시술 제외) 또는 심각한 외상, 또는 첫 투여 후 30일 이내에 계획된 주요 수술 (연구자 판단);
4. 배액 또는 다른 방법으로 조절할 수 없는 임상적으로 증상이 있는 제3강액체 축적 (예: 대량 흉수 또는 복수);
5. 증상이 있거나 치료되지 않은 뇌전이, 뇌수막 전이 또는 척수 압박, 다음은 제외: 무증상 뇌전이 (즉, 뇌 병변으로 인한 진행성 중추신경계 증상 없음, 코르티코스테로이드 또는 항경련제 필요 없음, 및 영상 검사에서 안정된 질병 확인 ≥4주); 방사선 수술 또는 뇌 수술을 받은 환자는 뇌에서 ≥3개월 동안 질병 진행이 관찰되지 않으면 적격일 수 있음;
6. 심장 손상 또는 통제되지 않은 심장 증상 또는 상태를 동반한 임상적으로 유의한 심혈관 질환, 예: (1) NYHA Class II 이상의 심부전; (2) 불안정 협심증; (3) 지난 1년 이내 심근경색; (4) 치료 또는 중재가 필요한 임상적으로 유의한 심실상성 또는 심실성 부정맥;
7. 선별 검사 시 또는 과거력에 망막 질환, 포함: 망막정맥폐쇄 (RVO), 망막동맥폐쇄, 망막혈관염, 당뇨병성 망막병증, 고혈압성 망막병증, 망막모세혈관병증 (코츠병), 망막색소상피박리 (RPED) 등; RVO 위험 요인 선별 (예: 통제되지 않은 녹내장 또는 고안압, 고점도 또는 고응고 증후군 병력); RPED와 같은 망막 질환;
8. 간질성 폐질환 또는 간질성 폐렴, 포함: 임상적으로 유의한 방사선 폐렴 환자 (즉, 일상 생활 활동에 영향을 미치거나 중재가 필요한 경우);
9. 알려진 활동성 결핵 (TB); 활동성 결핵이 의심되어 임상적 조사가 필요한 피험자는 배제; 알려진 활동성 매독 감염;
10. 인간면역결핍 바이러스 (HIV) 항체 양성, 매독 항체 (Anti-TP) 양성, C형 간염 바이러스 (HCV) 항체 양성 및 HCV RNA 양성, B형 간염 바이러스 표면 항원 (HBsAg) 양성 및 HBV DNA 양성 (HBsAg 양성인 경우 HBV DNA 추가 검사 필요, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, 또는 ≥ 10³ copies/ml);
11. 치료 시작 12개월 이내에 의학적 중재 (면역조절제 또는 수술)가 필요한 만성 염증성 장질환 또는 크론병 병력;
12. 연구 치료 시작 6개월 이내에 알려진 급성 또는 만성 췌장염 병력;
13. 동종 골수 이식 또는 장기 이식 병력;
14. 첫 투여 2주 이내에 정맥 내 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제가 필요한 통제되지 않은 활동성 감염 질환, 또는 선별 검사/첫 투여 전 설명되지 않은 발열 >38.5°C;
15. 교정되지 않은 전해질 이상 (혈청 생화학 검사로 확인된 저칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증);
16. CK 수준 상승과 관련된 과거 또는 현재 신경근 질환 (예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축증, 횡문근융해증후군);
17. 첫 투여 6개월 이내에 발생한 동맥 또는 정맥 혈전색전증 사건, 예: 뇌혈관 사고 (일과성 뇌허혈 발작, 뇌출혈, 뇌경색 포함), 심부정맥혈전증, 폐색전증;
18. 첫 투여 6개월 이내 식도 또는 위 정맥류, 심한 궤양, 치유되지 않은 상처, 위장관 천공, 복부 누공, 복강 내 농양 또는 급성 위장관 출혈 병력; 첫 투여 6개월 이내 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증 발생; 첫 투여 1개월 이내 만성 폐쇄성 폐질환 급성 악화;
19. 첫 투여 4주 이내에 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0)에 정의된 Grade 3 출혈 사건;
20. 심한 출혈 경향 또는 응고 장애 병력; 선별 영상에서 주요 혈관을 종양이 둘러싸거나 연구자 참여가 출혈 위험을 초래할 수 있다고 판단하는 유의한 괴사/공동 형성;
21. 현재 방사선 또는 임상 증거로 유의한 위장관 폐쇄;
22. 지난 5년 이내에 다른 악성 종양 병력이 있는 환자, 완전히 치유된 기저세포암 또는 피부 편평세포암, 자궁경부 상피내암 및/또는 질병 증거 없이 치유되었거나 최소 5년 연속 무병 상태인 악성 종양은 제외;
23. 연구 약물의 모든 성분에 대한 알려진 과민증;
24. 확립된 신경학적 또는 정신 장애 병력, 포함: 간질 및 치매;
25. 연구 약물 투여 전 모든 관련 항암 치료 독성이 Grade ≤1 (NCI CTCAE V5.0 평가 기준)으로 회복되지 않음;
26. 동시 치료를 위한 다른 항암제 병용 사용 (골전이에 대한 비스포스포네이트는 허용);
27. 통제되지 않은 동반 질환, 포함하되 제한되지 않음: 심한 당뇨병 (공복 혈당 > 250 mg/dl 또는 13.9 mmol/L) 또는 전신 치료가 필요한 다른 심각한 질병;
28. 첫 연구 투여 4주 이내에 생백신 또는 약독화 백신 접종 (참고: 등록 시 피험자는 연구 치료 기간 또는 마지막 연구 투여 후 30일 이내에 생백신을 접종해서는 안 됨); ;
29. 폐경 전 여성 피험자에서 양성 임신 검사 결과 (폐경 후 여성 피험자는 비가임으로 간주되기 위해 최소 12개월 무월경이어야 함); 연구 기간 및 마지막 연구 약물 투여 후 최소 30일 동안 임신 가능성이 높거나 수유 중이거나 효과적인 피임법 사용을 원하지 않는 가임기 피험자 (남성 피험자의 여성 파트너 포함);
30. 현재 CYP 동종효소 (CYP2C9 및 CYP3A4의 강력한 유도제 또는 억제제)에 대한 영향으로 인해 프로토콜에서 금지된 정맥 내 또는 경구 약물을 투여 중이며 연구 치료 시작 최소 1주 전 및 연구 기간 전체에 걸쳐 중단할 수 없는 경우; CYP1A2를 통해 대사되는 좁은 치료 지수 약물 복용 중인 환자;
31. 캡슐 삼킴 불가능, 또는 불응성 메스꺼움 및 구토, 흡수 장애, 간외 담도 우회술, 또는 연구 약물의 적절한 흡수를 저해할 수 있는 유의한 소장 절제;
32. 연구자가 부적격으로 간주하는 다른 조건. 예: 피험자 안전 또는 데이터 및 샘플 수집을 저해할 수 있는 가족 또는 사회적 요인.