Eficacia de Tunlametinib en combinación con anticuerpo monoclonal anti-EGFR en pacientes con neoplasias gastrointestinales avanzadas con mutación RAS

Criterios de inclusión:

1. Firma del consentimiento informado por escrito antes de la inclusión;
2. Edad > 18 años, elegibles tanto hombres como mujeres;
3. Pacientes con cáncer de páncreas avanzado o cáncer colorrectal avanzado confirmado histológica o patológicamente que hayan fracasado con la terapia estándar;
4. Pruebas genéticas que demuestren mutación RAS;
5. Al menos una lesión medible según la evaluación RECIST v1.1;
6. Estado funcional ECOG: 0-1;
7. Supervivencia esperada ≥ 3 meses;

8. La función de los órganos principales cumple los siguientes requisitos:

   • Hemograma: Neutrófilos ≥ 1.5 × 10⁹/L; Recuento de plaquetas ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobina ≥ 80 g/L; Estos parámetros hematológicos deben mantenerse sin necesidad de G-CSF, transfusiones de plaquetas o TPO, transfusiones de sangre o terapia de apoyo con eritropoyetina 14 días antes de la primera dosis.
   • Función hepática y renal: Creatinina sérica (SCr) ≤ 1.5 veces el límite superior normal (ULN) o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Bilirrubina total (TBIL) ≤ 3 veces el límite superior normal (ULN); Niveles de aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 5 veces ULN; Proteína en orina <2+; si proteína en orina ≥2+, la cuantificación de proteína en orina de 24 horas debe mostrar proteína ≤1g;
   • Creatina quinasa (CK) ≤ 1.5 × ULN
9. Función de coagulación normal sin trastornos hemorrágicos activos o trombóticos: Ratio Normalizado Internacional (INR) ≤ 1.5 × ULN; Tiempo de Tromboplastina Parcial Activado (APTT) ≤ 1.5 × ULN; Tiempo de Protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN;
10. Las pacientes femeninas no esterilizadas quirúrgicamente o con potencial de embarazo deben usar un método anticonceptivo aprobado médicamente (por ejemplo, dispositivo intrauterino, anticonceptivo oral, condón) durante el tratamiento del estudio y durante 3 meses después del tratamiento. Las pacientes femeninas no esterilizadas quirúrgicamente con potencial de embarazo deben tener pruebas de hCG sérica o urinaria negativas dentro de los 7 días previos a la entrada al estudio y no deben estar lactando. Los sujetos masculinos que no estén esterilizados quirúrgicamente o que estén en edad reproductiva deben consentir que su pareja use un método anticonceptivo aprobado médicamente durante el período de tratamiento del estudio y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento del estudio.
11. Capacidad para tomar medicación oral;
12. Los sujetos deben participar voluntariamente en este estudio, demostrar buena adherencia y cooperar con el seguimiento de seguridad y supervivencia.

Criterios de exclusión:

1. Contraindicaciones conocidas que afecten la elección del fármaco terapéutico por parte del investigador (según el último prospecto del medicamento)
2. Recepción de cualquier otro tratamiento en investigación dentro de las 4 semanas previas al inicio de la dosificación del estudio;
3. Cirugía mayor (excluyendo biopsias o procedimientos ambulatorios menores como la colocación de acceso vascular) o trauma grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o cirugía mayor planificada dentro de los 30 días posteriores a la primera dosis (según lo determine el investigador);
4. Presencia de derrames en tercer espacio clínicamente sintomáticos (por ejemplo, derrame pleural masivo o ascitis) que no puedan controlarse mediante drenaje u otros métodos;
5. Metástasis cerebrales, meningeas o compresión medular sintomáticas o no tratadas, excepto: Metástasis cerebrales asintomáticas (es decir, sin síntomas progresivos del SNC atribuibles a lesiones cerebrales, sin necesidad de corticosteroides o fármacos antiepilépticos, y confirmación por imagen de enfermedad estable durante ≥4 semanas); Los pacientes sometidos a radioterapia cerebral estereotáctica o cirugía pueden ser elegibles si no se observa progresión de la enfermedad en el cerebro durante un período de ≥3 meses;
6. Deterioro cardíaco o enfermedad cardiovascular clínicamente significativa con síntomas o condiciones cardíacas no controladas, como: (1) Insuficiencia cardíaca clase II o superior de la NYHA; (2) angina inestable; (3) infarto de miocardio en el último año; (4) arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas que requieran tratamiento o intervención;
7. Antecedentes o presencia en el cribado de enfermedad retiniana, incluyendo: oclusión de la vena retiniana (OVR), oclusión de la arteria retiniana, vasculitis retiniana, retinopatía diabética, retinopatía hipertensiva, capillaropatía retiniana (enfermedad de Coats), desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano (DEPR), etc.; Cribado de factores de riesgo de OVR (por ejemplo, glaucoma no controlado o hipertensión ocular, antecedentes de hiperviscosidad o síndromes hipercoagulables); enfermedades retinianas como DEPR;
8. Enfermedad pulmonar intersticial o neumonía intersticial, incluidos pacientes con neumonitis por radiación clínicamente significativa (es decir, que afecte las actividades de la vida diaria o requiera intervención);
9. Tuberculosis (TB) activa conocida; sujetos sospechosos de TB activa que requieran investigación clínica para descartar; infección activa por sífilis conocida;
10. Anticuerpos positivos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), anticuerpos contra la sífilis (Anti-TP) positivos, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos con ARN del VHC positivo, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo con ADN del VHB positivo (HBsAg positivo requiere pruebas adicionales para ADN del VHB, ADN del VHB ≥ 200 UI/ml, o ≥ 10³ copias/ml);
11. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (inmunomoduladores o cirugía) dentro de los 12 meses previos al inicio del tratamiento;
12. Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio;
13. Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órganos;
14. Enfermedad infecciosa activa no controlada que requiera antibióticos, antifúngicos o antivirales intravenosos dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis, o fiebre inexplicable >38.5°C durante el cribado/previo a la primera dosis;
15. Alteraciones electrolíticas no corregibles (hipopotasemia, hipomagnesemia, hipocalcemia confirmadas por bioquímica sérica);
16. Trastornos neuromusculares pasados o actuales asociados con niveles elevados de CK (por ejemplo, miopatías inflamatorias, distrofias musculares, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, síndrome de rabdomiólisis);
17. Eventos tromboembólicos arteriales o venosos ocurridos dentro de los 6 meses previos a la primera administración, como accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
18. Presencia de varices esofágicas o gástricas, úlceras graves, heridas no cicatrizadas, perforación gastrointestinal, fístula abdominal, absceso intraabdominal, o antecedentes de hemorragia gastrointestinal aguda dentro de los 6 meses previos a la primera administración; ocurrencia de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva dentro de los 6 meses previos a la primera administración; exacerbación aguda de enfermedad pulmonar obstructiva crónica dentro del mes previo a la primera administración;
19. Eventos hemorrágicos de grado 3 según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v5.0) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis;
20. Antecedentes de tendencia hemorrágica grave o trastornos de la coagulación; imágenes de cribado que demuestren encapsulación tumoral de vasos mayores o necrosis/cavitación significativa donde el investigador considere que la participación puede suponer un riesgo de sangrado;
21. Evidencia radiográfica o clínica actual de obstrucción gastrointestinal significativa;
22. Pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas en los últimos cinco años, excepto aquellos con carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel completamente curados, carcinoma cervical in situ, y/o cualquier neoplasia maligna que haya sido curada sin evidencia de enfermedad o al menos cinco años consecutivos de estado libre de enfermedad;
23. Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del fármaco del estudio;
24. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos establecidos, incluyendo epilepsia y demencia;
25. Fallo en la recuperación de todas las toxicidades relevantes del tratamiento antineoplásico a Grado ≤1 (evaluado según NCI CTCAE V5.0) antes de la administración del fármaco del estudio;
26. Uso concurrente de otros agentes antineoplásicos para tratamiento concomitante (los bifosfonatos para metástasis óseas son aceptables);
27. Condiciones concomitantes no controladas, incluyendo pero no limitadas a diabetes mellitus grave (glucemia en ayunas > 250 mg/dl o 13.9 mmol/L) u otras enfermedades graves que requieran tratamiento sistémico;
28. Administración de vacunas vivas o atenuadas dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del estudio (Nota: Si se incluyen, los sujetos no deben recibir vacunas vivas durante el tratamiento del estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del estudio); ;
29. Resultado positivo de prueba de embarazo en sujetos femeninas premenopáusicas (las sujetos femeninas postmenopáusicas deben haber estado amenorreicas durante al menos 12 meses para considerarse no fértiles); sujetos en edad reproductiva (incluyendo parejas femeninas de sujetos masculinos) que puedan quedar embarazadas, estén amamantando o no estén dispuestas a usar anticoncepción efectiva durante el período del estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio;
30. Pacientes que actualmente reciben medicamentos intravenosos u orales que están prohibidos por el protocolo debido a sus efectos en las isoenzimas CYP (inductores o inhibidores potentes de CYP2C9 y CYP3A4) y no pueden suspenderse al menos una semana antes del inicio del tratamiento del estudio y durante todo el período del estudio; pacientes que toman medicamentos de índice terapéutico estrecho metabolizados vía CYP1A2;
31. Incapacidad para tragar cápsulas, o náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar extrahepática o resección significativa del intestino delgado que pueda afectar la absorción adecuada del fármaco del estudio;
32. Otras condiciones consideradas no elegibles por el investigador. Por ejemplo, factores familiares o sociales que puedan comprometer la seguridad del sujeto o la recopilación de datos y muestras.