Effektiviteten av Tunlametinib i kombinasjon med anti-EGFR-monoklonalt antistoff hos pasienter med RAS-mutert avansert gastrointestinal malignitet

Inklusjonskriterier:

1. Signering av skriftlig informert samtykke før inkludering;
2. Alder > 18 år, både menn og kvinner er kvalifiserte;
3. Pasienter med histologisk eller patologisk bekreftet avansert bukspyttkjertelkreft eller avansert tykktarmskreft som har mislyktes med standardbehandling;
4. Genetisk testing som viser RAS-mutasjon;
5. Minst én målebar lesjon i henhold til RECIST v1.1 vurdering;
6. ECOG ytelsestatus: 0-1;
7. Forventet overlevelse ≥ 3 måneder;

8. Hovedorganfunksjon oppfyller følgende krav:

   • Blodstatus: Nøytrofiler ≥ 1,5 × 10⁹/L; Trombocytter ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobin ≥ 80 g/L; Disse hematologiske parameterne må opprettholdes uten behov for G-CSF, trombocytte- eller TPO-transfusjoner, blodoverføringer eller erytropoietinstøtteterapi 14 dager før første dose.
   • Lever- og nyrefunksjon: Serumkreatinin (SCr) ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault formel); Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 3 ganger ULN; Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT) nivåer ≤ 5 ganger ULN; Urinprotein <2+; hvis urinprotein ≥2+, må 24-timers urinproteinkvantifisering vise protein ≤1g;
   • Kreatinkinase (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normal koagulasjonsfunksjon uten aktiv blødning eller trombotiske tilstander: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivert Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Ikke-kirurgisk steriliserte eller fertile kvinnelige pasienter må bruke én medisinsk godkjent prevensjonsmetode (f.eks. spiral, p-pille, kondom) under studibehandling og i 3 måneder etter behandling. Ikke-kirurgisk steriliserte fertile kvinnelige pasienter må ha negative serum- eller urin-hCG-tester innen 7 dager før studieopptak og må ikke være ammende. Mannlige forsøkspersoner som ikke er kirurgisk steriliserte eller som er i fruktbar alder må samtykke til at deres ektefelle/partner bruker en medisinsk godkjent prevensjonsmetode under studibehandlingsperioden og i 3 måneder etter fullført studibehandling.
11. I stand til å ta oral medisin;
12. Forsøkspersoner må frivillig delta i denne studien, vise god compliance og samarbeide med sikkerhets- og overlevelsesoppfølging.

Eksklusjonskriterier:

1. Kjente kontraindikasjoner som påvirker forskerens valg av terapeutisk legemiddel (i henhold til siste legemiddelinformasjonsblad)
2. Mottak av annen undersøkelsesbehandling innen 4 uker før studiestart med dosering;
3. Stor kirurgi (unntatt biopsier eller mindre polikliniske prosedyrer som f.eks. plassering av vaskulær tilgang) eller alvorlig trauma innen 4 uker før første dose, eller planlagt stor kirurgi innen 30 dager etter første dose (som fastsatt av forsker);
4. Tilstedeværelse av klinisk symptomatiske tredjeromsvæsker (f.eks. massiv pleural væske eller ascites) som ikke kan kontrolleres med drenering eller andre metoder;
5. Symptomatiske eller ubehandlede hjernemetastaser, meningeale metastaser eller ryggmargskompression, unntatt: Asymptomatiske hjernemetastaser (dvs. ingen progressive CNS-symptomer tilskrevet hjernelesjoner, ikke behov for kortikosteroider eller antiepileptika, og bildediagnostisk bekreftelse av stabil sykdom i ≥4 uker); Pasienter som gjennomgår stereotaktisk hjernebestråling eller kirurgi kan være kvalifiserte hvis ingen sykdomsprogresjon observeres i hjernen over en periode på ≥3 måneder;
6. Hjertesvikt eller klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom med ukontrollerte hjerterelaterte symptomer eller tilstander, som: (1) NYHA klasse II eller høyere hjertesvikt; (2) ustabil angina pectoris; (3) hjerteinfarkt det siste året; (4) klinisk signifikante supraventrikulære eller ventrikulære arytmier som krever behandling eller intervensjon;
7. Historie eller tilstedeværelse ved screening av netthinnesykdom, inkludert: retinal veneokklusjon (RVO), retinal arterieokklusjon, retinal vaskulitt, diabetisk retinopati, hypertensiv retinopati, retinal kapillæropati (Coats sykdom), retinal pigmentepitelavløsning (RPED), etc.; Screening for risikofaktorer for RVO (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, historie med hyperviskositet eller hyperkoagulable syndromer); netthinnesykdommer som RPED;
8. Interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumoni, inkludert pasienter med klinisk signifikant strålingspneumonitt (dvs. som påvirker daglige aktiviteter eller krever intervensjon);
9. Kjent aktiv tuberkulose (TB); forsøkspersoner mistenkt for aktiv TB som krever klinisk utredning for å utelukke; kjent aktiv syfilisinfeksjon;
10. Human immunsviktvirus (HIV) antistoff positiv, syfilis antistoff (Anti-TP) positiv, hepatitt C-virus (HCV) antistoff positiv med HCV RNA positiv, hepatitt B-virus overflateantigen (HBsAg) positiv med HBV DNA positiv (HBsAg positiv krever videre testing for HBV DNA, HBV DNA ≥ 200 IU/ml, eller ≥ 10³ kopier/ml);
11. Historie med kronisk inflammatorisk tarmsykdom eller Crohns sykdom som krever medisinsk intervensjon (immunmodulatorer eller kirurgi) innen 12 måneder før behandlingsstart;
12. Kjent historie med akutt eller kronisk bukspyttkjertelbetennelse innen 6 måneder før studiestart med behandling;
13. Historie med allogen beinmargstransplantasjon eller organtransplantasjon;
14. Ukontrollert aktiv infeksjonssykdom som krever intravenøse antibiotika, antimykotika eller antivirale midler innen 2 uker før første dose, eller uforklarlig feber >38,5°C under screening/før første dose;
15. Ikke-korrigerbare elektrolyttforstyrrelser (hypokalemi, hypomagnesemi, hypokalcemi bekreftet av serum biokjemi);
16. Tidligere eller nåværende neuromuskulære lidelser assosiert med forhøyede CK-nivåer (f.eks. inflammatoriske myopatier, muskeldystrofier, amyotrofisk lateralsklerose, spinal muskelatrofi, rabdomyolyse syndrom);
17. Arterielle eller venøse tromboemboliske hendelser som inntraff innen 6 måneder før første administrering, som cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemiske anfall, cerebral blødning, cerebral infarkt), dyp venetrombose og lungeemboli;
18. Tilstedeværelse av esofageale eller gastriske varicer, alvorlige sår, uhelbredte sår, gastrointestinal perforasjon, abdominal fistel, intraabdominal absces, eller historie med akutt gastrointestinal blødning innen 6 måneder før første administrering; forekomst av hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati innen 6 måneder før første administrering; akutt forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom innen 1 måned før første administrering;
19. Grad 3 blødningshendelser som definert av National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0) innen 4 uker før første dose;
20. Historie med alvorlig blødningstendens eller koagulasjonsforstyrrelser; screeningsbildediagnostikk som viser tumorinnkapsling av store blodkar eller signifikant nekrose/kavitasjon hvor forskeren vurderer at deltakelse kan utgjøre en blødningsrisiko;
21. Nåværende radiografisk eller klinisk bevis for signifikant gastrointestinal obstruksjon;
22. Pasienter med historie med andre maligntumorer de siste fem årene, unntatt de med fullstendig kurert basalcellekarsinom eller planocellulært karsinom i huden, cervikalcarcinoma in situ, og/eller enhver malignitet som har vært kurert uten tegn på sykdom eller minst fem påfølgende års sykdomsfri status;
23. Kjent overfølsomhet for noen komponent av studielegemiddelet;
24. Historie med etablert nevrologisk eller psykiatrisk lidelse, inkludert epilepsi og demens;
25. Manglende tilbakegang av alle relevante antineoplastiske behandlingstoksiketer til grad ≤1 (som vurdert per NCI CTCAE V5.0) før administrering av studielegemiddel;
26. Samtidig bruk av andre antineoplastiske midler for samtidig behandling (bisfosfonater for beinmetastaser er akseptable);
27. Ukontrollerte samtidige tilstander, inkludert men ikke begrenset til alvorlig diabetes mellitus (fastende blodsukker > 250 mg/dl eller 13,9 mmol/L) eller andre alvorlige sykdommer som krever systemisk behandling;
28. Administrering av levende eller dempede vaksiner innen 4 uker før første studiedose (Merk: Hvis inkludert, må forsøkspersoner ikke motta levende vaksiner under studibehandling eller innen 30 dager etter siste studiedose); ;
29. Positiv svangerskapstestresultat hos premenopausale kvinnelige forsøkspersoner (postmenopausale kvinnelige forsøkspersoner må ha vært amenorroiske i minst 12 måneder for å anses som ikke-fruktbare); forsøkspersoner i fruktbar alder (inkludert kvinnelige partnere av mannlige forsøkspersoner) som sannsynligvis kan bli gravide, som ammer, eller som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon under studieperioden og i minst 30 dager etter siste dose av studielegemiddel;
30. Pasienter som for tiden mottar intravenøse eller orale legemidler som er forbudt av protokollen på grunn av deres effekter på CYP isoensymer (sterke indusere eller hemmer av CYP2C9 og CYP3A4) og som ikke kan avsluttes minst én uke før studiestart med behandling og gjennom hele studieperioden; pasienter som tar smalt terapeutisk indeks legemidler metabolisert via CYP1A2;
31. Manglende evne til å svelge kapsler, eller refraktør kvalme og oppkast, malabsorpsjon, ekstrahepatisk galleavledning, eller signifikant tynntarmsreseksjon som kan hemme tilstrekkelig absorpsjon av studielegemiddelet;
32. Andre forhold som anses som ikke kvalifiserte av forskeren. For eksempel, familiære eller sosiale faktorer som kan kompromittere forsøkspersonens sikkerhet eller innsamling av data og prøver.