Эффективность Тунламетиниба в комбинации с моноклональным антителом к EGFR у пациентов с RAS-мутированными распространенными злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта

Критерии включения:

1. Подписание письменного информированного согласия до включения в исследование;
2. Возраст > 18 лет, подходят как мужчины, так и женщины;
3. Пациенты с гистологически или патологически подтверждённым распространённым раком поджелудочной железы или распространённым колоректальным раком, у которых стандартная терапия оказалась неэффективной;
4. Генетическое тестирование, демонстрирующее мутацию RAS;
5. По крайней мере одно измеримое поражение согласно оценке по критериям RECIST v1.1;
6. Общее состояние по шкале ECOG: 0-1;
7. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев;

8. Основные функции органов соответствуют следующим требованиям:

   • Гемограмма: Нейтрофилы ≥ 1,5 × 10⁹/л; Количество тромбоцитов ≥ 90 × 10⁹/л; Гемоглобин ≥ 80 г/л; Эти гематологические параметры должны поддерживаться без необходимости введения G-CSF, трансфузии тромбоцитов или TPO, переливания крови или терапии эритропоэтином в течение 14 дней до первой дозы.
   • Печёночная и почечная функция: Сывороточный креатинин (СКр) ≤ 1,5 верхней границы нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Общий билирубин (ОБ) ≤ 3 ВГН; Уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) ≤ 5 ВГН; Белок в моче <2+; если белок в моче ≥2+, количественное определение белка в суточной моче должно показывать белок ≤1 г;
   • Креатинкиназа (КК) ≤ 1,5 × ВГН
9. Нормальная функция свёртывания крови, отсутствие активного кровотечения или тромботических нарушений: Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН; Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН; Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 × ВГН;
10. Женщины детородного возраста, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны использовать один одобренный с медицинской точки зрения метод контрацепции (например, внутриматочная спираль, оральные контрацептивы, презерватив) во время лечения в исследовании и в течение 3 месяцев после лечения. Женщины детородного возраста, не подвергшиеся хирургической стерилизации, должны иметь отрицательные результаты тестов на сывороточный или мочевой ХГЧ в течение 7 дней до включения в исследование и не должны кормить грудью. Мужчины, не подвергшиеся хирургической стерилизации или находящиеся в репродуктивном возрасте, должны согласиться на использование их супругами одобренного с медицинской точки зрения метода контрацепции в период лечения в исследовании и в течение 3 месяцев после завершения лечения в исследовании.
11. Способность принимать пероральные препараты;
12. Субъекты должны добровольно участвовать в данном исследовании, демонстрировать хорошую приверженность и сотрудничать в вопросах безопасности и последующего наблюдения за выживаемостью.

Критерии исключения:

1. Известные противопоказания, влияющие на выбор исследуемого препарата исследователем (в соответствии с последней инструкцией по применению препарата)
2. Получение любого другого исследуемого лечения в течение 4 недель до начала приёма исследуемого препарата;
3. Обширное хирургическое вмешательство (за исключением биопсии или малых амбулаторных процедур, таких как установка сосудистого доступа) или серьёзная травма в течение 4 недель до первой дозы, или планируемое обширное хирургическое вмешательство в течение 30 дней после первой дозы (по определению исследователя);
4. Наличие клинически симптоматических выпотов в третьем пространстве (например, массивный плевральный выпот или асцит), которые не могут контролироваться дренированием или другими методами;
5. Симптомные или нелеченые метастазы в головной мозг, метастазы в мозговые оболочки или компрессия спинного мозга, за исключением: Бессимптомных метастазов в головной мозг (т.е. отсутствие прогрессирующих симптомов со стороны ЦНС, обусловленных поражениями головного мозга, отсутствие необходимости в кортикостероидах или противоэпилептических препаратах, и подтверждение стабильности заболевания по данным визуализации в течение ≥4 недель); Пациенты, прошедшие стереотаксическую лучевую терапию головного мозга или хирургическое вмешательство, могут быть включены, если в течение периода ≥3 месяцев не наблюдается прогрессирования заболевания в головном мозге;
6. Нарушение сердечной деятельности или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание с неконтролируемыми сердечными симптомами или состояниями, такие как: (1) Сердечная недостаточность II класса или выше по NYHA; (2) Нестабильная стенокардия; (3) Инфаркт миокарда в течение последнего года; (4) Клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства;
7. Анамнез или наличие на скрининге заболеваний сетчатки, включая: окклюзию вен сетчатки (ОВС), окклюзию артерий сетчатки, ретинальный васкулит, диабетическую ретинопатию, гипертоническую ретинопатию, ретинальную капиллярную болезнь (болезнь Коутса), отслойку пигментного эпителия сетчатки (ОПЭС) и т.д.; Скрининг на факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или офтальмогипертензия, анамнез гипервязкости или гиперкоагуляционных синдромов); заболевания сетчатки, такие как ОПЭС;
8. Интерстициальная болезнь лёгких или интерстициальная пневмония, включая пациентов с клинически значимой лучевой пневмонией (т.е. влияющей на повседневную активность или требующей вмешательства);
9. Известный активный туберкулёз (ТБ); субъекты с подозрением на активный ТБ, требующие клинического обследования для исключения; известная активная сифилитическая инфекция;
10. Положительный анализ на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), положительный анализ на антитела к сифилису (Anti-TP), положительный анализ на антитела к вирусу гепатита C (ВГС) с положительной РНК ВГС, положительный анализ на поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg) с положительной ДНК HBV (положительный HBsAg требует дальнейшего тестирования на ДНК HBV, ДНК HBV ≥ 200 МЕ/мл, или ≥ 10³ копий/мл);
11. Анамнез хронического воспалительного заболевания кишечника или болезни Крона, требовавшего медицинского вмешательства (иммуномодуляторов или хирургического вмешательства) в течение 12 месяцев до начала лечения;
12. Известный анамнез острого или хронического панкреатита в течение 6 месяцев до начала лечения в исследовании;
13. Анамнез аллогенной трансплантации костного мозга или трансплантации органов;
14. Неконтролируемое активное инфекционное заболевание, требовавшее внутривенного введения антибиотиков, противогрибковых или противовирусных препаратов в течение 2 недель до первой дозы, или необъяснимая лихорадка >38,5°C во время скрининга/до первой дозы;
15. Некорригируемые электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия, подтверждённые биохимическим анализом сыворотки);
16. Прошлые или текущие нервно-мышечные расстройства, связанные с повышенным уровнем КК (например, воспалительные миопатии, мышечные дистрофии, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия, синдром рабдомиолиза);
17. Артериальные или венозные тромбоэмболические события, произошедшие в течение 6 месяцев до первого введения, такие как цереброваскулярные нарушения (включая транзиторные ишемические атаки, внутримозговое кровоизлияние, инфаркт головного мозга), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия лёгочной артерии;
18. Наличие варикозно расширенных вен пищевода или желудка, тяжёлых язв, незаживающих ран, перфорации желудочно-кишечного тракта, абдоминальных свищей, внутрибрюшных абсцессов или анамнез острого желудочно-кишечного кровотечения в течение 6 месяцев до первого введения; возникновение гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии в течение 6 месяцев до первого введения; острое обострение хронической обструктивной болезни лёгких в течение 1 месяца до первого введения;
19. Кровотечения 3 степени по определению Общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института рака (NCI CTCAE v5.0) в течение 4 недель до первой дозы;
20. Анамнез выраженной склонности к кровотечениям или нарушений свёртываемости крови; скрининговая визуализация, демонстрирующая охват опухолью крупных сосудов или значительный некроз/кавитацию, где, по мнению исследователя, участие может представлять риск кровотечения;
21. Текущие рентгенологические или клинические признаки значительной обструкции желудочно-кишечного тракта;
22. Пациенты с анамнезом других злокачественных новообразований в течение последних пяти лет, за исключением полностью излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, карциномы in situ шейки матки и/или любого злокачественного новообразования, которое было излечено без признаков заболевания или с состоянием отсутствия заболевания в течение как минимум пяти последовательных лет;
23. Известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата;
24. Анамнез установленных неврологических или психических расстройств, включая эпилепсию и деменцию;
25. Недостаточное восстановление всех соответствующих токсичностей противоопухолевого лечения до степени ≤1 (по оценке NCI CTCAE V5.0) до введения исследуемого препарата;
26. Одновременное применение других противоопухолевых агентов для сопутствующего лечения (допустимы бисфосфонаты при костных метастазах);
27. Неконтролируемые сопутствующие состояния, включая, но не ограничиваясь, тяжёлый сахарный диабет (глюкоза натощак > 250 мг/дл или 13,9 ммоль/л) или другие серьёзные заболевания, требующие системного лечения;
28. Введение живых или аттенуированных вакцин в течение 4 недель до первой дозы в исследовании (Примечание: если включены, субъекты не должны получать живые вакцины во время лечения в исследовании или в течение 30 дней после последней дозы в исследовании);
29. Положительный результат теста на беременность у женщин в пременопаузе (женщины в постменопаузе должны иметь аменорею не менее 12 месяцев, чтобы считаться нефертильными); субъекты репродуктивного возраста (включая партнёрш мужчин-субъектов), которые могут забеременеть, кормят грудью или не желают использовать эффективную контрацепцию в течение периода исследования и как минимум в течение 30 дней после последней дозы исследуемого препарата;
30. Пациенты, в настоящее время получающие внутривенные или пероральные препараты, запрещённые протоколом из-за их влияния на изоферменты CYP (сильные индукторы или ингибиторы CYP2C9 и CYP3A4) и которые не могут быть отменены как минимум за одну неделю до начала лечения в исследовании и на протяжении всего периода исследования; пациенты, принимающие препараты с узким терапевтическим индексом, метаболизируемые через CYP1A2;
31. Неспособность глотать капсулы, или рефрактерная тошнота и рвота, мальабсорбция, внепеченочное отведение желчи или значительная резекция тонкой кишки, которые могут нарушить адекватное всасывание исследуемого препарата;
32. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, делают пациента непригодным для участия. Например, семейные или социальные факторы, которые могут поставить под угрозу безопасность субъекта или сбор данных и образцов.