Tunlametiinin ja anti-EGFR-monoklonaalisen vasta-aineen yhdistelmän teho RAS-mutaatiolla varustetuissa edenneissä ruoansulatuskanavan pahanlaatuisissa kasvaimissa sairastavilla potilailla

Ototuskriteerit:

1. Kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittaminen ennen rekrytointia;
2. Ikä > 18 vuotta, sekä miehet että naiset kelpaavat;
3. Potilaat, joilla on histologisesti tai patologisesti varmistettu edistynyt haimasyöpä tai edistynyt paksusuolen syöpä, ja jotka eivät ole saaneet hyötyä standardihoidosta;
4. Geneettinen testaus osoittaa RAS-mutaation;
5. Vähintään yksi mitattava leesio RECIST v1.1 -arvioinnin mukaan;
6. ECOG-toimintakyky: 0-1;
7. Odotettu elossaolo ≥ 3 kuukautta;

8. Tärkeimpien elinten toiminta täyttää seuraavat vaatimukset:

   • Verenkuva: Neutrofiilit ≥ 1,5 × 10⁹/L; Verihiutaleiden määrä ≥ 90 × 10⁹/L; Hemoglobiini ≥ 80 g/L; Nämä hematologiset parametrit on ylläpidettävä ilman G-CSF:ää, verihiutale- tai TPO-siirtoja, verensiirtoja tai erytropoietiini-tukiterapiaa 14 päivää ennen ensimmäistä annosta.
   • Maksan ja munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini (SCr) ≤ 1,5-kertainen normaalin ylärajaan (ULN) verrattuna tai kreatiniinin clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava); Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 3-kertainen ULN; Aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 5-kertainen ULN; Virtsaproteiini <2+; jos virtsaproteiini ≥2+, 24 tunnin virtsaproteiinimäärityksen on osoitettava proteiini ≤1g;
   • Kreatiinikinaasi (CK) ≤ 1,5 × ULN
9. Normaali hyytymistoiminta ilman aktiivista verenvuotoa tai tromboottisia häiriöitä: International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN; Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 × ULN; Protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN;
10. Ei-kirurgisesti steriloiduilla tai hedelmällisillä naispotilailla on käytettävä yhtä lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyvälinettä (esim. kohdun sisäinen ehkäisyväline, ehkäisypilleri, kondomi) tutkimushoidon aikana ja 3 kuukautta hoidon jälkeen. Ei-kirurgisesti steriloiduilla hedelmällisillä naispotilailla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan hCG-testi 7 päivän kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista, eikä heidän saa olla imetysvaiheessa. Ei-kirurgisesti steriloiduilla tai lisääntymisikäisillä mieskokeenhenkilöillä on suostuttava siihen, että heidän puolisonsa käyttää lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyvälinettä tutkimushoidon aikana ja 3 kuukautta tutkimushoidon päättymisen jälkeen.
11. Kyky ottaa lääkkeitä suun kautta;
12. Koehenkilöiden on osallistuttava tähän tutkimukseen vapaaehtoisesti, osoitettava hyvä yhteistyökyky ja tehtävä yhteistyötä turvallisuus- ja elossaoloseurannan kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Tunnetut kontraindikaatiot, jotka vaikuttavat tutkijan valitsemaan hoitolääkkeeseen (viimeisimmän lääketiedotteen mukaan)
2. Minkä tahansa muun tutkittavan hoidon saaminen 4 viikon kuluessa ennen tutkimusannoksen aloittamista;
3. Suuri leikkaus (pois lukien biopsiat tai pienet polikliiniset toimenpiteet, kuten verisuonipiston asettaminen) tai vakava vamma 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, tai suunniteltu suuri leikkaus 30 päivän kuluessa ensimmäisen annoksen jälkeen (tutkijan määrittämänä);
4. Kliinisesti oireellisten kolmannen tilan nesteiden (esim. massiivinen pleuraerguusio tai askiitti) läsnäolo, joita ei voida hallita dreenauksella tai muilla menetelmillä;
5. Oireelliset tai hoitamattomat aivometastaasit, meningeaalimetastaasit tai selkäydinpuristus, paitsi: Oireettomat aivometastaasit (eli ei aivojen leesioihin liittyviä eteneviä CNS-oireita, ei kortikosteroidien tai antiepileptisten lääkkeiden tarvetta, ja kuvantamistutkimuksissa varmistettu stabiili sairaus ≥4 viikkoa); Potilaat, jotka ovat saaneet stereotaktista aivosädehoitoa tai leikkausta, voivat olla kelvollisia, jos aivoissa ei havaita sairauden etenemistä ≥3 kuukauden aikana;
6. Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonitauti, joihin liittyy hallitsemattomia sydänoireita tai tiloja, kuten: (1) NYHA-luokan II tai korkeampi sydämen vajaatoiminta; (2) epävakaa rintakipu; (3) sydäninfarkti viimeisen vuoden aikana; (4) kliinisesti merkittävät ylä- tai alaventrikulaariset rytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa tai toimenpidettä;
7. Anamneesissa tai seulonnassa esiintyvä verkkokalvosairaus, mukaan lukien: verkkokalvovenen tukos (RVO), verkkokalvoarterian tukos, verkkokalvovaskuliitti, diabeettinen retinopatia, hypertoninen retinopatia, verkkokalvokapillaropatia (Coatsin tauti), verkkokalvon pigmenttiepiteelin irtauma (RPED) jne.; RVO:n riskitekijöiden seulonta (esim. hallitsematon glaukooma tai silmänpaineen kohotus, hyperviskositeetti- tai hyperkoagulabiliteettioireyhtymien anamneesi); verkkokalvosairaudet, kuten RPED;
8. Interstitionaalinen keuhkosairaus tai interstitionaalinen keuhkokuume, mukaan lukien potilaat, joilla on kliinisesti merkittävä sädekeuhkokuume (eli vaikuttaa päivittäisiin toimintoihin tai vaatii toimenpidettä);
9. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (TB); koehenkilöt, joilla epäillään aktiivista TB:tä ja jotka vaativat kliinistä tutkimusta sen poissulkemiseksi; tunnettu aktiivinen klamydia-infektio;
10. Ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine positiivinen, syfiliksen vasta-aine (Anti-TP) positiivinen, hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aine positiivinen ja HCV RNA positiivinen, hepatiitti B -viruksen pintageeni (HBsAg) positiivinen ja HBV DNA positiivinen (HBsAg-positiivisuus vaatii lisätutkimuksen HBV DNA:lle, HBV DNA ≥ 200 IU/ml tai ≥ 10³ kappaletta/ml);
11. Kroonisen tulehduksellisen suolistosairauden tai Crohnin taudin anamneesi, joka on vaatinut lääketieteellistä toimenpidettä (immunomodulaattoreita tai leikkausta) 12 kuukauden kuluessa ennen hoidon aloittamista;
12. Tunnettu akuutin tai kroonisen haimatulehduksen anamneesi 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista;
13. Allogeenisen luuydinsiirron tai elinsiirron anamneesi;
14. Hallitsematon aktiivinen infektiosairaus, joka on vaatinut laskimonsisäisiä antibiootteja, sienilääkkeitä tai antiviraaleja 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta, tai selittämätön kuume >38,5°C seulonnan aikana/ennen ensimmäistä annosta;
15. Korjaamattomat elektrolyyttihäiriöt (hypokalemia, hypomagnesemia, hypokalsemia, varmistettu seerumin biokemialla);
16. Aiemmat tai nykyiset neuromuskulaariset häiriöt, jotka liittyvät kohonneisiin CK-tasoihin (esim. tulehdukselliset myopatiat, lihasdystrofiat, amyotrofinen lateraaliskleroosi, selkäydinlihasatrofia, rabdomyolyysioireyhtymä);
17. Valtimon tai laskimon tromboemboliset tapahtumat, jotka ovat tapahtuneet 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, kuten aivoverenkiertohäiriöt (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus, aivojen verenvuoto, aivoinfarkti), syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia;
18. Ruokatorven tai mahalaukun varikositeettien, vakavien haavaumien, parantumattomien haavojen, ruoansulatuskanavan perforaatioiden, vatsaontelon fistelien, intra-abdominaalisten abskessien läsnäolo tai akuutin ruoansulatuskanavan verenvuodon anamneesi 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta; hypertonisen kriisin tai hypertonisen enkefalopatian esiintyminen 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta; kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutti paheneminen 1 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
19. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v5.0):n määrittelemät 3. asteen verenvuototapahtumat 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
20. Vakavan verenvuototaipumuksen tai hyytymishäiriöiden anamneesi; seulontakuvantamisessa havaittu kasvaimen peittäminen pääverisuonia tai merkittävä nekroosi/kavitaatio, jolloin tutkija katsoo osallistumisen aiheuttavan verenvuotoriskin;
21. Nykyinen radiologinen tai kliininen todiste merkittävästä ruoansulatuskanavan obstruktiosta;
22. Potilaat, joilla on muiden pahanlaatuisten kasvainten anamneesi viimeisen viiden vuoden aikana, paitsi ne, joilla on täysin parantunut basaliosolusyöpä tai ihon levyepiteelisoluista syöpä, kohdunkaulan in situ -karsinooma ja/tai mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, joka on parantunut ilman sairauden todisteita tai vähintään viiden peräkkäisen vuoden sairaudettomuus;
23. Tunnettu yliherkkyys minkään tutkimuslääkkeen ainesosaan;
24. Vakiintuneiden neurologisten tai psyykkisten häiriöiden, mukaan lukien epilepsia ja dementia, anamneesi;
25. Kaikkien relevanttien antineoplastisten hoitomyrkyllisyyksien epäonnistuminen palautua tasolle ≤1 (arvioitu NCI CTCAE V5.0:n mukaan) ennen tutkimuslääkkeen antamista;
26. Muiden antineoplastisten lääkkeiden samanaikainen käyttö yhteishoitona (bisfosfonaatit luun metastaaseihin ovat hyväksyttäviä);
27. Hallitsemattomat samanaikaiset tilat, mukaan lukien mutta ei rajoittuen vakavaan diabetes mellitusiin (paastoverensokeri > 250 mg/dl tai 13,9 mmol/L) tai muihin vakaviin sairauksiin, jotka vaativat systeemistä hoitoa;
28. Elävien tai heikennettyjen rokotteiden antaminen 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusannosta (Huom.: Jos rekrytoidaan, koehenkilöiden ei saa saada eläviä rokotteita tutkimushoidon aikana tai 30 päivän kuluessa viimeisen tutkimusannoksen jälkeen); ;
29. Positiivinen raskaustesti ennen menopaussin naiskokeenhenkilöillä (menopaussin jälkeen olevilla naiskokeenhenkilöillä on oltava ollut amenorrea vähintään 12 kuukautta voidakseen katsotaan hedelmättömiksi); lisääntymisikäiset koehenkilöt (mukaan lukien mieskokeenhenkilöiden naispuoliset kumppanit), jotka todennäköisesti tulevat raskaaksi, imettävät tai eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä tutkimusjakson aikana ja vähintään 30 päivän kuluessa viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen;
30. Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä laskimonsisäisiä tai suun kautta otettavia lääkkeitä, jotka ovat protokollan kieltämiä CYP-isentsyymien vaikutusten vuoksi (CYP2C9:n ja CYP3A4:n vahvat indusoijat tai estäjät) eivätkä niitä voida lopettaa vähintään viikko ennen tutkimushoidon aloittamista ja koko tutkimusjakson ajan; potilaat, jotka käyttävät kapeaterapeuttisen indeksin lääkkeitä, joita metaboloituu CYP1A2:n kautta;
31. Kyvyttömyys nieleä kapseleita, tai refraktaarinen pahoinvointi ja oksentelu, imeytymishäiriö, maksan ulkopuolinen sappierityksen ohitus tai merkittävä ohutsuolen resektio, joka saattaa heikentää tutkimuslääkkeen riittävää imeytymistä;
32. Muut tutkijan katsomana kelpaamattomat olosuhteet. Esimerkiksi perhe- tai sosiaaliset tekijät, jotka saattavat vaarantaa koehenkilön turvallisuuden tai tietojen ja näytteiden keräämisen.